Etude du remodelage des neurones à parvalbumine dans l’hippocampe de souris modèles de la maladie d’Alzheimer soumises à un enrichissement environnemental

Dans le cerveau, certains neurones jouent un rôle clé dans le contrôle de l’activité des autres neurones et dans la formation et le maintien des souvenirs. Après un apprentissage, ces neurones subissent des modifications qui leur permettent d’assurer la stabilité des souvenirs nouvellement acquis. Or, ces neurones fonctionnent de façon anormale dans le cerveau de souris modèles de la maladie d’Alzheimer (MA) ainsi que celui de patients atteints par cette pathologie. Chez l’humain, les études épidémiologiques indiquent qu’une vie riche en expériences diverses, que ce soit sur le plan intellectuel, sportif ou social par exemple, permet de former une réserve cognitive qui permettrait de diminuer les risques ou de ralentir la progression des maladies neurodégénératives. Cette ressource repose sur le fait que le cerveau peut compenser différentes lésions ou affections cérébrales en utilisant des réseaux neuronaux préexistants, ou en activant de nouvelles connexions neuronales. En accord avec cette idée, les souris modèles de la maladie d’Alzheimer placées dans un environnement enrichi (EE) qui comporte des expériences sensorielles et sociales stimulantes (cages plus grandes, avec plus de congénères, et des objets changés régulièrement) ont des capacités d’apprentissage et de mémoire améliorés au moins pendant plusieurs mois. Ce projet vise à démontrer que les améliorations comportementales observées chez les souris Alzheimer sont directement liées aux modifications subies par les neurones impliqués dans la formation et le maintien des souvenirs suite à ces stimulations. Il cherchera également à évaluer si les changements subis par ces neurones suite au séjour dans l’EE s’accompagne d’un rétablissement de l’activité électrique dans la région cérébrale clef dans la formation des souvenirs, l’hippocampe.

Ce projet se place dans le contexte général de la compréhension des substrats neuronaux à l’amélioration comportementale et cognitive observée suite à des stimulations sensorielles et sociales dans la maladie d’Alzheimer (concept de réserve cognitive). Précisément, l’objectif de ce projet est de montrer le lien causal entre le remodelage d’une population de neurones et l’amélioration de la mémoire après le séjour dans un environnement enrichi (EE) chez les souris modèles de la maladie d’Alzheimer (MA). Dans un premier objectif, nos expériences nous permettront de déterminer si c’est l’activation de ces neurones qui sous-tend l’amélioration de la mémoire des souris, ou s’il s’agit de la modification de ces neurones, ou si les deux sont nécessaires. Le deuxième objectif permettra d’étudier si les changements subis par ces neurones suite à un séjour dans un EE s’accompagnent d’un rétablissement de l’activité électrique cérébrale. Le troisième et dernier objectif permettra d’évaluer si la stimulation de ces neurones, en dehors de toutes stimulations environnementales, et suffisante pour obtenir des bénéfices comportementaux et d’activité cérébrale chez les souris modèles de la maladie d’Alzheimer.

Les animaux seront soumis à une procédure chirurgicale réalisée sous anesthésie générale d’une durée variant de 1h à 2h30 en fonction des gestes réalisés : ils pourront recevoir des injections (entre 1h et 1h30 par animal), des poses d’électrodes (environ 1h par animal), ou la combinaison des deux gestes précédemment cités (entre 2h et 2h30 par animal). Une partie des individus sera soumise à trois enregistrements de l’activité cérébrale, espacés dans le temps, et qui dureront de 72h à 24h. Durant ces phases d’enregistrements, les animaux seront placés dans des cages individuelles. Enfin les souris sont soumises à des tests comportementaux afin d’évaluer leur mémoire spatiale (3×10 min par animal) et leur mémoire sociale (90min par animal).

La procédure chirurgicale peut induire une douleur modérée au stade post opératoire (environ 12h). De plus, durant les enregistrements de l’activité cérébrale, les souris seront placées individuellement dans des cages isolées les unes des autres ce qui peut induire un stress durant les premières heures (3 sessions d’une durée totale de 120h). Par ailleurs, toutes les manipulations liées aux tests comportementaux peuvent engendrer un stress léger. Enfin, dans le cadre de leur suivi à l’aide d’une grille de scoring par le personnel de l’animalerie, les animaux sont pesés deux fois par semaine, ce qui peut engendrer un léger stress dû à leur manipulation.

1456 souris seront mises à mort pour réaliser des prélèvements de tissus et effectuer des observations anatomiques et histologiques nécessaires à la validation scientifique de ce projet. 114 souris seront maintenues en vie et pourront être réutilisées dans d’autres projets.

Nous avons choisi le modèle souris car il existe des souris modifiées génétiquement présentant des symptômes similaires à la maladie d’Alzheimer humaine. Elles seront utilisées à l’âge de 5-6 mois car à cet âge, les souris présentent un stade modéré́ de la maladie. En ce qui concerne les souris démonstratrices pour les tests de mémoire sociale, elles seront toutes des femelles non-transgéniques, âgées entre 3 et 9 mois. Cette tranche d’âge correspond à des souris adultes. En effet, il est préférable d’utiliser des souris démonstratrices ni juvéniles (moins de 8-10 semaines), ni âgées (plus de 9-10 mois), ce qui pourrait entrainer des comportements sociaux différents.