Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 08/11/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-126560)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les parties centrales et périphériques du système nerveux autonome jouent un rôle clé dans la modulation de la fréquence cardiaque, cette dernière fluctuant en fonction de l’état émotionnel. Ainsi, des études cliniques suggèrent qu’une fréquence cardiaque augmentée (tachycardie) est fréquemment associée à des niveaux d’anxiété élevés. Cependant, nous ne disposons que de très peu d’information sur les mécanismes neuronaux sous-tendant la communication cœur-cerveau et la manière dont celle-ci influence les réponses comportementales associées à des signaux prédictifs de situations dangereuses ou « menaçantes ». Cette étude nous permettra de mieux comprendre les mécanismes sous-tendant la communication cœur-cerveau, ce qui constitue une première étape importante pour le développement d’approches alternatives pour le traitement de troubles anxieux généralisés. La réalisation de ce projet nécessite l’utilisation de souris mâles et femelles non génétiquement modifiées ainsi que de différentes lignées de souris transgéniques ayant une fréquence cardiaque augmentée (tachycardie) ou diminuée (bradycardie) afin de déterminer l’impact de la modulation de la fréquence cardiaque dans le contrôle des émotions.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
A ce jour, les études visant à étudier l’impact de l’altération transitoire ou persistante de la fréquence cardiaque sur le traitement de stimuli prédictifs de menaces restent très parcellaires. De plus, la plupart des études ont été réalisées sur les mâles, alors que le dimorphisme sexuel cardiaque n’est plus à démontrer. Il est donc nécessaire de prendre en compte l’existence de ce dimorphisme sexuel cardiaque dans l’étude de l’impact de la fréquence cardiaque sur l’influence des réponses comportementales associées à des signaux prédictifs de situations « dangereuses ». Cette étude va nous permettre à la fois de mieux comprendre certains des mécanismes qui sous-tendent l’apparition de troubles anxieux, mais aussi de proposer de nouvelles approches thérapeutiques se basant sur une régulation de la fréquence cardiaque pour contrôler des réponses émotionnelles associées à des stimuli aversifs.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
La procédure prévoit : – Des injections intrapéritonéales (une injection par jour de comportement, 30secondes) – Des tests comportementaux dont certains sont aversifs : durée 45min à 1h sur 4jours (1 seul test aversif par groupe de souris) – Des actes chirurgicaux : implantation de transmetteurs pour la télémétrie (2h) ainsi que la mise en place de fibre optique dans des régions précises du cerveau (1h45)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La procédure prévoit actes chirurgicaux avec pose d’implants pouvant entrainer des douleurs per et post-opératoires (interventions modérées). Il sera aussi effectué des tests comportementaux pouvant entrainer un stress léger chez l’animal (interventions légères) Enfin la manipulation des animaux peut entrainer une gêne chez ces derniers (interventions légères).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A la fin de cette procédure tous les animaux seront mis à mort afin de prélever les tissus pour analyses cellulaires et moléculaires de nos différentes lignées
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Notre projet repose sur la caractérisation des mécanismes neuronaux et moléculaires associés à la fois aux modifications de la fréquence cardiaque et aux comportements adoptés face à des situations de danger/menace. Nous ne pouvons donc pas valider notre étude sur des modèles in vitro, l’utilisation d’animaux demeure la seule option à ce jour. La souris est l’organisme modèle le plus pertinent pour cela. En effet la bibliographie disponible montre que les souris fournissent un excellent modèle pour étudier à la fois la fréquence cardiaque et les réseaux neuronaux.
2. Réduction
Le nombre d’animaux nécessaire a été déterminé grâce à la fois à un logiciel statistique et à l’expertise acquise par les deux équipes. Cela permet d’allier réduction du nombre d’animaux et validité statistique des expériences. Les souris vont suivre consécutivement différents tests afin de diminuer à la fois le nombre d’animaux utilisé et d’obtenir un suivi longitudinal de l’étude
3. Raffinement
Les animaux seront hébergés en groupe dans des environnements enrichis (paille en carton, igloo ou maison en carton). Les souris seront isolées suites aux différents actes chirurgicaux. Afin de diminuer le stress, les souris seront manipulées quotidiennement par les expérimentateurs avant chaque procédure expérimentale. Un suivi régulier sera appliqué dès le début de nos expériences. Une grille de score avec des points limites sera mise en place dès l’apparition de signes cliniques : dos vouté, poils ébouriffés, comportement anormal, stéréotypies. Si l’animal atteint un des points limites il sera euthanasié. Cependant si l’animal montre des signes de « faiblesse » : la fréquence d’observation des animaux sera augmentée et un traitement adapté à la situation sera administré (désinfectant ou analgésique). Si aucune amélioration du bien être de l’animal n’est observé il sera alors ensuite euthanasié
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les souris fournissent des excellents modèles pour l’étude des réseaux neuronaux et des changements de fréquence cardiaque à la fois chez les mâles et les femelles. Nous disposons aujourd’hui de nombreux modèles murins transgéniques qui nous permettront d’atteindre les objectifs de notre projet. De plus sa physiologie générale nous permet de nous rapprocher suffisamment de l’homme pour obtenir des données pertinentes d’un point de vue médical. Nos études seront réalisées avec des souris adultes (entre 8 semaines et 24 semaines), ce qui permettra de travailler sur une système cérébral stable, mature, qui n’évoluera pas au cours des procédures expérimentales qui prendront plusieurs semaines