Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 19/05/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-216740)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le projet a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la sécurité de prototype de cathéters de diagnostic ou de traitement par ablation pour les troubles du rythme cardiaque. Pour cela l’évaluation préclinique est obligatoire, via l’utilisation de modèles animaux, sains ou malades, en conditions proches de la clinique, avant leur utilisation chez l’homme. Les cathéters sont des dispositifs médicaux manœuvrables à l’intérieur des gros vaisseaux et du cœur et permettent aux cardiologues soit de diagnostiquer une maladie cardiaque soit de la traiter. Les cathéters d’ablation sont des dispositifs médicaux utilisés pour le traitement de maladies cardiaques. Ils permettent grâce à une électrode positionnée à leur extrémité, de causer une cautérisation ou une lésion contrôlée dans le cœur. Cette lésion interrompt les circuits favorisants l’activation désynchronisée du muscle cardiaque. Les cathéters de diagnostic eux, utilisent plusieurs électrodes positionnées en différentes configurations géométriques pour capturer les signaux du cœur et aider à trouver les sources anormales d’activation cardiaque. Le projet permettra de valider les paramètres suivants de prototypes de cathéter avant de pouvoir être utilisés chez le patient : les aspects ergonomiques (robustesse et préservation de l’intégrité mécanique, manœuvrabilité d’un cathéter, capacité à atteindre les cibles cardiaques), l’efficacité (capacité à cibler les points de contrôle lors du diagnostic, capacité à induire des lésions durables sur toute l’épaisseur du myocarde) et enfin la sécurité (risques de créer des caillots de sang pouvant être responsables d’AVC, risque d’endommager les organes adjacents…). Lors de procédure médicale réalisée chez le patient (identique à celle réalisée dans le projet), les patients sont conscients (sédation légère), avec une gestion de la douleur par voie médicamenteuse ajustée par pallier en fonction de la réponse du patient au traitement. Les tests réalisés chez les modèles animaux se déroulent en anesthésie générale. L’objectif de ce projet est de travailler sur des prototypes des cathéters qui devraient permettre une manœuvrabilité optimale, montrer une absence ou minimisation des risques collatéraux pendant la procédure, et provoquer des lésions du tissu cardiaque ayants des effets durables sur les propriétés électriques du cœur traité, afin de pouvoir les proposer à terme dans la prise en charge de maladies cardiaques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les tests des cathéters sur les animaux pour les thérapies du trouble du rythme cardiaque sont fondamentaux pour confirmer que les prototypes atteignent les niveaux de sécurité, d’efficacité et d’ergonomie attendus. L’évolution permanente des dispositifs médicaux dans la prise en charge des patients met en évidence l’intérêt des cathéters pour le diagnostic et le traitement par ablation thermique et non-thermique de certaines maladies cardiaques, ces dispositifs ont donc un marché mondial en pleine croissance. Les tests précis et éthiques ouvriront aux partenaires industriels et aux collaborateurs la possibilité de passer à la phase suivante d’investigation chez les patients, ce qui leur permettra d’obtenir la certification réglementaire pour mettre leurs dispositifs sur le marché.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Toutes les procédures et les étapes décrites dans ce projet se déroulent sous anesthésie générale. Nous allons utiliser des cochons jeunes ou des brebis adultes, selon la disponibilité et la nécessite d’effectuer un protocole chronique ou aigü. Nous prévoyons d’utiliser maximum 250 animaux en 5 ans. Les animaux pourront être sains ou être des modèles de maladies cardiaques précédemment créés. Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : examens d’imagerie non-invasifs par IRM et/ou scanner CT (durée 2-4 heures), prélèvements sanguins, urinaires, fécaux et tissulaires (30-45 mins), et une opération (identique à celle réalisée chez le patient) pour le test des cathéters sous imagerie par rayons X (durée 4-6 heures). En fonction du dispositif médical à tester, certains animaux pourront avoir une phase de récupération et de répétition, d’un à trois mois après l’ablation, de l’imagerie, des prélèvements, et des cartographie diagnostique afin d’évaluer les résultats chroniques de l’intervention réalisée (durée 4-6 heures)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les niveaux de stress et les effets cardiaques dus aux thérapies de diagnostic et d’ablation sont identiques à ceux que connaissent les patients en milieu clinique. Les effets secondaires peuvent être une paralysie temporaire du nerf phrénique ou du diaphragme, un déclenchement de tachycardies ventriculaire débordantes en fibrillations ou un saignement aux sites d’introduction des cathéters.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A la fin du projet les animaux seront euthanasiés afin de réaliser des analyses ex-vivo, les organes pourront également être proposés à d’autres équipes de recherche.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
A ce jour, pour les objectifs envisagés dans ce projet, nous n’avons pas à disposition d’autres options pour le test de cathéter d’ablation et diagnostic que d’utiliser des modèles animaux. Nous pouvons obtenir des modèles cellulaires en laboratoire pour des analyses préliminaires, mais ces modèles qui se basent sur les cellules cardiaques n’offrent que des résultats extrêmement simplifiés par rapport au cœur entier. Les modèles tissulaires ex vivo ne peuvent pas nous permettre d’observer les effets du remodelage à long terme qui certifie la validation des cathéters pour leur utilisation en clinique.
2. Réduction
Notre stratégie pour réduire le nombre d’animaux utilisés repose sur la maximisation du nombre de sites que nous pouvons traiter par ablation. Dans l’objectif de réduire au maximum le nombre d’animaux, nous prévoyons d’effectuer certaines évaluations en parallèle (ex : évaluer un cathéter diagnostic et un cathéter d’ablation), si leur coévaluation n’affecte pas les résultats attendus. Si un cathéter montre des limitations importantes en termes de sécurité et/ ou de fiabilité, l’évaluation sera arrêtée ou suspendue en l’attente d’une amélioration du dispositif par le constructeur. De même, si l’évaluation statistique atteint une puissance suffisante, aucun autre animal ne sera inclus dans l’évaluation du cathéter d’intérêt. Chez un jeune porc ou un jeune mouton, nous pouvons effectuer entre 5 et 20 lésions en considérant à la fois les ventricules et les oreillettes. Cela nous donne suffisamment de répliques techniques pour rendre les résultats plus robustes et réduire l’erreur apportée par la variabilité biologique et anatomique individuelle. Cette confiance nous permet d’utiliser la quantité minimale de 5 animaux par conditions afin d’avoir une puissance statistique acceptable. En outre, dans le cas où le paramétrage des thérapies doit être testé en amont du test sur le tissu cardiaque, nous pouvons tester différentes conditions sur les muscles de la cuisse.
3. Raffinement
Pendant la procédure, les animaux sont maintenus sous anesthésie générale avec une surveillance constantes de leurs paramétres vitaux (fréquence cardiaque, pression sanguine, tempérautre…). Ceux-ci nous permettent d’apporter la nécessaire hydratation ou de fournir des antiarythmiques en cas de risque de fibrillation ventriculaire. Un défibrillateur est toujours disponible en salle d’opération pour éviter la mort précoce de l’animal durant les tests. Pendant l’hébergement, l’animal est placé dans des locaux adaptés, avec les méthodes de raffinement appropriées pour son espèce (groupe social, enrichissement adapté). Les animaux sont suivis quotidiennement par le personnel formé, qui peut intervenir rapidement auprès du vétérinaire et du responsable de projet pour adapter les soins analgésiques si nécessaire. Si une étape du protocole chronique affecte l’état de santé au point d’atteindre l’un des points limites sans qu’aucune action ne puisse permettre un retour à l’état basal alors le protocole sera interrompu et l’animal mis à mort selon les modalités éthiques.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Parmi les modèles animaux ayant des caractéristiques anatomiques et fonctionnelles proche de l’homme (mouton, cochon, chèvre, chien), le cochon et le mouton ont été retenus car ces modèles sont bien décrits et caractérisés et constituent une référence dans la communauté scientifique. De plus le personnel impliqué dans ce projet possède une expertise établie de la gestion de ces modèles animaux. Stades de développement des animaux inclus : – Porc : jeune de 50-70kg environ (environ de 4-5 mois) – Ovins : adultes à partir de 12 mois Au stade défini, et pour les deux espèces, la taille et les caractéristiques du cœur des animaux sont proches de celle de l’homme ce qui permet une évaluation fiable des dispositifs médicaux.