Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 09/09/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-865239)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La maladie de Parkinson est, après la maladie d’Alzheimer, la pathologie neurodégénérative la plus répandue. Elle touche actuellement environ 300.000 personnes en France et représente par conséquent un véritable enjeu de santé publique. Comme pour toutes les maladies, les modèles animaux représentent un outil essentiel pour répondre aux limites des modèles informatiques et cellulaires. Ils permettent notamment d’élucider de manière plus intégrée des mécanismes pathologiques et de tester l’efficacité de médicaments candidats. La majorité des modèles animaux présentent des avantages et des inconvénients. Il est donc essentiel de poursuivre leur optimisation. Dans le contexte de la maladie de Parkinson, les modèles de souris induits par expression d’une protéine impliquée dans le développement de la maladie de Parkinson, sont considérés comme les plus pertinents. Les souris transgéniques surexprimant cette protéine dès les stades embryonnaires présentent une pathologie tissulaire large mais peu de troubles comportementaux. Il faut donc poursuivre le développement de nouveaux modèles mimant le plus possible la pathologie humaine. Pour reproduire assez fidèlement la maladie de Parkinson chez le rongeur, les caractéristiques recherchés sont : une pathologie dans une large partie du système nerveux et des organes périphériques, une neurodégénérescence bilatérale et l’apparition progressive de symptômes moteurs et non-moteurs (olfactifs, digestifs,…). L’objectif de cette étude est de tirer avantage de nouveaux outils moléculaires (vecteurs viraux) pour développer un modèle murin de la maladie de Parkinson qui concilie de nombreux avantages des modèles précédents. En particulier, nous souhaitons générer un modèle pertinent, complet et plus accessible à la communauté scientifique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Comme pour les autres maladies, les modèles animaux de la maladie de Parkinson sont des outils essentiels pour mieux comprendre les mécanismes pathologiques et développer des thérapies. Par le développement de ce nouveau modèle, nous espérons identifier de nouveaux mécanismes responsables de la pathologie aussi bien à l’échelle cellulaire qu’au niveau de la communication inter-organes. En effet, notre approche permettra l’apparition de signes pathologiques non seulement dans le système nerveux mais aussi dans des organes périphériques tels que l’intestin et le cœur comme ce qui est observé chez les patients parkinsoniens. Tous ces traits permettront une modélisation plus fidèle de cette maladie chez l’animal. Enfin, de nombreux chercheurs n’ont actuellement pas accès à des modèles animaux de la maladie de Parkinson, souvent car les chirurgies stéréotaxiques nécessitent beaucoup d’expertise et de matériel. Notre méthode de modélisation, obtenue par une simple injection intra-veineuse, permettra de rendre ce modèle accessible à une plus grande communauté de chercheurs.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis à une seule procédure chirurgicale qui consiste en l’induction du modèle. Cette procédure dure environ 5 minutes entre l’induction de l’anesthésie et le réveil de l’animal. Deux et mois après cette procédure, les animaux réaliserons des test de comportements répartis sur 3 jours. Chacun de ces tests peut durer entre 3 minutes et environ une heure.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les nuisances ou effets indésirables attendus sont : 1- L’injection intra-veineuse qui peut induire un stress léger; 2- L’induction du modèle qui peut induire une dégénérescence d’environ 50% de certaines populations neuronales et l’apparition de légers troubles moteurs et non-moteurs; 3- Les test comportementaux qui peuvent induire des stresses légers, y compris lors du déplacement des animaux vers les salles expérimentales.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront mis à mort pour l’analyse du cerveaux et d’autres tissus périphériques
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ce projet a pour but de mesurer des marqueurs de la maladie, notamment comportementaux, au cours du développement de la maladie de Parkinson. De ce fait, il est impossible de reproduire la complexité d’un organisme vivant et de remplacer notre approche in vivo par un modèle cellulaire ou une simulation informatique.
2. Réduction
La détermination du nombre d’animaux est basée a priori sur nos études antérieures et celle d’autres équipes démontrant des résultats statistiquement significatifs avec une taille d’échantillon de 20 animaux par condition. Ce nombre pourra être corrigé après obtention des résultats des expériences pilotes qui nous fourniront une estimation de la taille de l’effet du traitement. Celle-ci nous permettra de calculer le nombre minimal théorique d’animaux nécessaires pour détecter une différence statistiquement significative (p
3. Raffinement
Suite à leur arrivée dans l’animalerie, les animaux auront une semaine d’acclimatation. Le projet implique ensuite la mise en place d’un état pathologique chez le rongeur avec une approche lésionnelle de classe modérée. L’injection du vecteur virale sera réalisé sous anesthésie et anti-douleur. La mise au point de ce modèle a l’avantage de ne pas nécessiter de chirurgie. Cette approche est donc moins invasive et impactante pour l’animal. Les tests comportementaux ont été répartis sur plusieurs jours et les animaux seront acclimatés à la salle avant de réaliser les tests. La mise à mort des animaux sera réalisée selon un protocole d’anesthésie et de double analgésie adaptée. Une échelle de cotation de douleur basée sur des signes indicatifs de gêne sera utilisée afin d’évaluer l’état général de chaque animal et de définir des points limites adaptés permettant ainsi de prendre le plus rapidement possible des mesures nécessaires pour préserver le bien-être animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est une espèce adéquate car il existe un degré de similitude important avec le cerveau humain, notamment au niveau de la structure de la barrière hémato-encéphalique et des réseaux neuronaux impliqués dans la maladie de Parkinson. Le modèle sera induit chez des animaux jeunes adultes (10 semaines). À ce stade, les systèmes cérébraux sont matures et stables et le resteront tout au long des procédures expérimentales proposées.