Etude de l’efficacité thérapeutique de nouveaux traitements dans des modèles d’infection pulmonaire chez le rongeur

Les infections respiratoires constituent un problème majeur de santé publique, à l’origine d’un grand nombre d’hospitalisations et de décès chaque année. Elles regroupent différentes entités cliniques, d’origine bactérienne ou virale, pouvant évoluer vers des formes sévères telles que les pneumonies ou les syndromes de détresse respiratoire aiguë. Parmi elles, les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) représentent une complication fréquente et grave chez les patients en réanimation, caractérisée par une inflammation pulmonaire aiguë et la colonisation des voies respiratoires profondes par des agents pathogènes opportunistes, souvent hyper- virulents et/ou multi-résistants. Les options thérapeutiques actuelles demeurent limitées et parfois inefficaces face à l’antibiorésistance croissante. Il est donc nécessaire de développer de nouveaux traitements ou de repositionner des molécules existantes afin d’améliorer la prise en charge des infections respiratoires sévères. Le présent projet s’inscrit dans ce cadre et a pour objectif de développer et caractériser des modèles précliniques d’infection respiratoire bactérienne et virale permettant l’évaluation de nouvelles approches thérapeutiques. Ces modèles ont pour finalité de reproduire différentes situations cliniques : mimer une infection physiologique par voie respiratoire haute ou reproduire des infections pulmonaires profondes de type PAVM. Ces études permettront d’évaluer l’efficacité de nouvelles molécules dans des contextes infectieux variés, de documenter leurs effets sur la charge bactérienne, la réponse inflammatoire et la fonction respiratoire, et de sélectionner les candidats les plus prometteurs pour la poursuite du développement préclinique.

Ce projet vise à étudier et valider, dans un contexte physiopathologique pertinent, l’efficacité de nouvelles approches thérapeutiques ou de molécules repositionnées dans le traitement des infections respiratoires bactériennes et virales, incluant les pneumonies acquises sous ventilation mécanique. Les bénéfices attendus concernent la mise au point de modèles précliniques d’infection respiratoire permettant d’évaluer chez l’animal l’efficacité de ces molécules sur des infections pulmonaires induites par des souches d’intérêt clinique, et de comparer leur efficacité à celles des traitements de référence. Ces études permettront également de mieux comprendre leurs mécanismes d’action à travers l’analyse de la charge bactérienne, des biomarqueurs inflammatoires et de la réponse pulmonaire. À terme, ce projet contribuera à identifier des candidats thérapeutiques prometteurs susceptibles de réduire la sévérité et la durée des infections respiratoires, d’améliorer la fonction pulmonaire et de diminuer la mortalité associée à ces pathologies.

Les animaux participeront à une étude visant à reproduire une maladie respiratoire, puis à tester l’efficacité de différents traitements. Pour induire la maladie, les animaux recevront une administration unique de virus ou bactérie pathogènes au niveau des voies respiratoires. Cette intervention sera réalisée sous anesthésie afin de limiter toute douleur ou inconfort et durera quelques minutes. Certains animaux recevront uniquement une solution sans principe actif afin de servir de groupe de comparaison. Les traitements étudiés pourront être administrés avant ou après l’apparition de la maladie, sur une durée pouvant aller de quelques jours à plusieurs semaines. La fréquence d’administration pourra varier de quelques fois par semaine à une ou deux fois par jour selon les besoins de l’étude. Les modes d’administration pourront varier en fonction du composé et de la posologie envisagée. Ces manipulations peuvent entraîner un stress lié à la manipulation ainsi qu’un inconfort léger et transitoire. Des prélèvements de sang pourront être réalisés au cours de l’étude, sous anesthésie, à intervalles espacés et dans des volumes respectant les recommandations en vigueur. Les animaux seront surveillés pendant leur réveil après chaque intervention. À la fin de l’étude, les animaux seront euthanasiés selon des méthodes réglementaires, après anesthésie, afin de permettre des analyses complémentaires.

Dans le cadre de l’étude, les animaux développeront une infection respiratoire. Cela pourra entraîner des signes de maladie tels qu’une perte de poids, une diminution de l’activité, une respiration plus rapide ou difficile, ainsi qu’un état de fatigue. Dans les cas les plus sévères, l’infection pourra provoquer des complications au niveau des poumons ou affecter plus largement l’organisme. Ces effets sont attendus dans ce type de modèle et sont nécessaires pour permettre l’évaluation des traitements étudiés. Les traitements testés ne devraient pas entraîner d’effets indésirables particuliers, car les doses utilisées sont connues pour être bien tolérées.

Les animaux seront euthanasiés en fin de procédure. Les poumons et le sang seront prélevés à des fins d’analyses.

La souris a été choisie car elle constitue un modèle de référence pour l’étude des infections respiratoires bactériennes et virales. Sa réponse immunitaire bien caractérisée, sa reproductibilité expérimentale et sa taille adaptée permettent d’obtenir des résultats fiables tout en limitant la quantité de composé administrée et les nuisances associées. Les animaux seront âgés de 6 à 8 semaines au minimum, au début de l’étude, en accord avec la littérature existante pour effectuer ces différents modèles. De plus, à cet âge, le système immunitaire de ces animaux est totalement développé.