Le rôle de la thrombine, acteur clé de la coagulation, dans le développement des anévrismes dans les vaisseaux du cerveau 1/2

Un anévrisme intracrânien, c’est comme une petite « bulle fragile » qui se forme dans un vaisseau sanguin du cerveau. Cela concerne environ 1 personne sur 25, surtout les femmes. Tant que cette bulle ne se rompt pas, elle passe inaperçue, mais si elle éclate, cela provoque une hémorragie cérébrale très grave, souvent fatale ou entraînant des séquelles irréversibles. Aujourd’hui, le seul moyen de traiter ces anévrismes est une intervention chirurgicale délicate, qui vise à isoler la zone fragilisée du reste de la circulation. Il n’existe donc pas encore de traitement médicamenteux capable de prévenir leur rupture. Nos recherches, qui se déroulent dans 2 établissement de recherche, s’intéressent à un processus central du sang : la coagulation. Normalement, ce mécanisme permet de réparer un vaisseau abîmé en formant un caillot. Mais dans les anévrismes, ce processus pourrait au contraire fragiliser la paroi et favoriser leur rupture. Nous étudions plus particulièrement une molécule clé appelée thrombine, qui déclenche la coagulation, et son « frein naturel », qui limite son action. Grâce à des modèles expérimentaux innovants en laboratoire, nous cherchons à comprendre si ce duo joue un rôle dans la rupture des anévrismes. À terme, nous espérons découvrir de nouvelles pistes pour prévenir leur rupture et protéger les patients à risque.

Ce projet de recherche vise à trouver de nouveaux traitements contre l’anévrisme du cerveau, une maladie qui peut avoir des conséquences dramatiques, parfois mortelles. Aujourd’hui, la seule option est une opération chirurgicale lourde, qui comporte des risques importants comme des séquelles neurologiques, des hémorragies ou même le coma. Nous explorons la piste de médicaments déjà utilisés chez l’être humain pour fluidifier le sang ou limiter l’activation des plaquettes en travaillant sur le rôle du sang et des molécules qui le composent dans cette maladie. Si ces approches se révèlent efficaces dans nos modèles expérimentaux, elles pourraient être adaptées rapidement aux patients atteints d’anévrisme. À long terme, l’objectif est d’offrir de nouvelles alternatives médicamenteuses, afin de mieux protéger les patients et de réduire le recours à la chirurgie.

À l’exception de la mesure de la pression artérielle , l’ensemble des gestes techniques est réalisé chez des souris anesthésiées par anesthésie gazeuse afin d’éviter toute douleur. Tous les animaux inclus dans ce projet suivent une procédure expérimentale visant à induire la formation d’anévrismes cérébraux, correspondant à une dilatation anormale de certains vaisseaux sanguins du cerveau. Cette procédure repose sur deux interventions chirurgicales (d’une durée approximative de 40 minutes puis 50 minutes) destinées à modifier la circulation sanguine et la pression dans les vaisseaux. Lors de ces chirurgies, les animaux reçoivent systématiquement un traitement antidouleur adapté. Une troisième intervention chirurgicale est réalisée afin d’implanter une pompe sous la peau, permettant l’administration continue d’un traitement pendant plusieurs semaines. Des prélèvements sanguins de faible volume sont réalisés chez les animaux anesthésiés par voie rétro-orbitaire (au niveau de l’œil), à trois temps distincts au cours du projet, afin d’étudier l’évolution des paramètres sanguins. Chaque prélèvement dure environ une minute. La pression artérielle est mesurée chez les animaux éveillés, à des temps définis au cours de la procédure, lors de séances d’environ 30 minutes. Afin de limiter le stress, les souris sont habituées à la manipulation avant les mesures. Le bon déroulement des chirurgies et l’évolution de la maladie sont suivis grâce à des examens d’imagerie par résonance magnétique (IRM) réalisés chez des animaux anesthésiés. Deux séances d’IRM, espacées de 7 jours, sont effectuées, chacune d’une durée d’environ 30 minutes. Enfin, certains animaux reçoivent un traitement administré par l’alimentation, intégré directement dans les croquettes, afin d’évaluer son effet sur l’évolution de la pathologie. L’ensemble des interventions décrites dans ce projet auront lieu dans le laboratoire de rattachement à l’exception des séances d’IRM qui auront lieu sur le site de la plateforme technique d’imagerie située à 5 minutes à pieds du laboratoire de où les recherches se dérouleront.

Lors des interventions chirurgicales, certaines souris peuvent malheureusement ne pas survivre : environ 1 sur 10 après la première chirurgie, et une proportion similaire après la deuxième. Les souris qui restent en vie peuvent présenter des effets temporaires, généralement légers à modérés : – Douleur ou gêne pendant environ 1 jour après l’opération – Perte de poids temporaire – Difficultés de déplacement liées aux interventions ou à des troubles neurologiques – Stress lors des mesures de tension artérielle, qui nécessitent une manipulation – Irritation ou inflammation locale au niveau des sutures chirurgicales – Atteinte oculaire rare suite aux prélèvements sanguins rétro-orbitaux En cas de rupture d’anévrisme, des troubles plus sérieux peuvent apparaître, comme une perte de poids importante ou des difficultés motrices. Dans toutes ces situations, l’expérience est immédiatement arrêtée pour l’animal, afin de prévenir toute souffrance inutile.

À la fin de l’expérience ou si l’anévrymse se rompt, les souris sont euthanasiées, afin d’étudier leur cerveau.

Les souris sont très utiles parce que leur corps fonctionne un peu comme celui des humains : leur cœur, leur sang et leurs défenses naturelles sont très semblables. Cela permet de mieux comprendre les maladies et de tester des traitements avant de passer aux humains. En plus, nous pouvons créer des souris « sur mesure » en modifiant certains gènes pour étudier exactement certaines protéines ou parties du corps. Pour ce projet, nous travaillons sur des souris adultes, car nous voulons étudier une maladie qui touche surtout les adultes. Nous nous intéressons particulièrement à une substance dans le sang appelée thrombine et à la façon dont le corps la contrôle, pour mieux comprendre comment se forment et évoluent les anévrismes dans le cerveau.