Etude des mécanismes épigénétiques régulant la fonction gonadotrope hypophysaire au cours du cycle sexuel femelle en conditions physiologiques et pathologiques

L’infertilité est aujourd’hui une question majeure de santé publique. On estime qu’environ une personne sur six rencontre des difficultés à concevoir un enfant. Chez les femmes, la cause la plus fréquente est le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Cette maladie est liée à un déséquilibre des hormones qui contrôlent la reproduction, mais les mécanismes précis à l’origine de ce dérèglement restent encore mal compris. Chez les mammifères, y compris l’être humain, la reproduction est contrôlée par un système appelé axe gonadotrope. Ce système relie trois organes : l’hypothalamus dans le cerveau, l’hypophyse située à sa base et les gonades (les ovaires chez la femelle). Dans l’hypophyse se trouvent des cellules particulières appelées cellules gonadotropes. Elles jouent un rôle central dans la fertilité. Ces cellules reçoivent de nombreux signaux provenant de l’organisme et, en réponse, produisent deux hormones essentielles : la LH (hormone lutéinisante) et la FSH (hormone folliculo-stimulante). Ces hormones contrôlent le fonctionnement des ovaires et permettent le bon déroulement des cycles reproducteurs. Une perturbation du niveau de ces hormones dans le sang est d’ailleurs l’une des caractéristiques du SOPK. Comprendre précisément comment des défauts dans les cellules gonadotropes contribuent à l’apparition du SOPK reste difficile, car l’hypophyse est un organe complexe et les études réalisées sur des cellules isolées en laboratoire ne reproduisent pas toujours fidèlement ce qui se passe dans l’organisme vivant. Les nouvelles technologies permettant d’analyser les cellules une par une offrent cependant aujourd’hui la possibilité d’étudier beaucoup plus précisément le fonctionnement des cellules gonadotropes. Ce projet vise donc à mieux comprendre comment l’équilibre hormonal qui contrôle la fertilité est régulé et comment il peut être perturbé dans des maladies comme le SOPK. Pour cela, nous utiliserons un modèle animal bien caractérisé, le rat Goto-Kakizaki, qui présente spontanément des caractéristiques proches de cette pathologie.

Ce projet devrait permettre de mieux comprendre comment une cellule intègre une signalisation complexe afin de réaliser sa fonction dans un contexte physiologique. Ce projet permettra de découvrir de nouveaux acteurs moléculaires impliqués dans la régulation de la fonction gonadotrope et donc dans la régulation de la fertilité chez les mammifères. En étudiant les déregulations qui prennent place dans le modèle GK, les résultats de ce projet permettrera d’identifier de nouvelles causes génétiques des infertilités humaines, un sujet de préoccupation émergent dans nos sociétés modernes.

Les frottis vaginaux seront réalisés sur des animaux vigiles, sans anesthésie, de façon quotidienne (une fois par jour, le matin entre 9 h 30 et 10 h) pendant deux semaines. Tous les animaux du projet sont concernés.

Ce projet ne fait intervenir qu’une étape, hors mise à mort, pouvant induire un inconfort : la réalisation des frottis vaginaux. Ceux-ci seront cependant réalisés par un personnel compétent qui veillera à réduire l’inconfort des animaux. Ce geste, quand il est réalisé dans les règles de l’art, ne prend que 20 secondes et n’induit pas de nuisance au-delà de l’acte de contention.

Le prélèvement de l’hypophyse nécessite la mise à mort de l’animal.

Comme déja indiqué, le rat est une espèce de choix pour l’étude des processus de régulation neuro-hormonale de la fertilité femelle chez les mammifères de part : 1) la régularité des cycles sexuelles 2) par l’existence d’une bibliographie étendue sur le sujet. 3) l’existance du modèle GK de SOPK L’étude du cycle reproducteur femelle nécessite des animaux pubères. Nous utiliserons donc des rattes de 8 semaines.