Evaluation de l’efficacité de nouveaux traitements dans un modèle aigu et réversible de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est caractérisée par un dysfonctionnement progressif du cerveau. Les traitements actuellement disponibles permettent d’améliorer les symptômes moteurs, mais leur efficacité reste incomplète et s’accompagne d’effets secondaires importants, notamment l’apparition de mouvements involontaires chez une grande majorité de patients. Le besoin de nouvelles stratégies thérapeutiques est donc majeur. L’objectif du projet est d’identifier de nouveaux candidats médicaments capables d’améliorer les symptômes moteurs de type parkinsonien. Pour cela, nous proposons d’utiliser un modèle chez le rat. Une substance sera administrée afin de réduire transitoirement certaines substances chimiques du cerveau. Ce modèle reproduit de manière réversible certains symptômes moteurs caractéristiques de la maladie de Parkinson, tels que les mouvements ralentis, la réduction de l’activité locomotrice ou la rigidité. Contrairement aux modèles classiques qui provoquent des lésions irréversibles du cerveau, cette approche n’entraîne pas de destruction des cellules nerveuses. Elle permet ainsi de limiter le recours à des procédures lourdes et de réduire le nombre d’animaux soumis à des interventions invasives. L’intérêt principal de ce modèle réside dans son rôle de filtre précoce dans le développement préclinique. Il permet d’obtenir rapidement une première indication de l’efficacité d’un traitement sur les symptômes moteurs liés à une diminution de certaines substances chimiques du cerveau. Seules les molécules démontrant un effet bénéfique dans ce modèle seront ensuite évaluées dans des modèles plus invasifs reproduisant la perte progressive de certains neurones. Ainsi, l’utilisation de ce modèle contribue directement à la réduction du nombre d’animaux exposés à des approches lésionnelles sévères. En résumé, le projet vise à présélectionner des molécules actives sur les symptômes moteurs de type parkinsonien dans un modèle à sévérité limitée, avant d’engager des études approfondies dans d’autres modèles. Cette démarche s’inscrit pleinement dans les principes des 3R, en limitant le recours aux modèles invasifs aux seuls candidats présentant un intérêt thérapeutique démontré. 40 candidats médicaments pourront être testés dans ce projet (4 groupes x 10 études, sur 5 ans).

Les études précliniques permettent d’acquérir les premières connaissances sur le comportement d’un candidat médicament, indispensables avant les essais chez l’homme. Le bénéfice attendu est l’identification de nouveaux outils thérapeutiques. Ce modèle permettra à nos clients de sélectionner les molécules qui feront l’objet d’études nécessitant une approche plus invasive. Ce modèle permet de réduire le nombre d’animaux qui subiront une approche plus invasive grâce à la pré-sélection de molécules d’intérêt. Les molécules qui ne montrent aucun effet sur l’amélioration des troubles moteurs induits dans ce modèle ne seront pas retenues pour des études plus approfondies. Cette démarche bénéficie à la fois au respect des principes de raffinement et de réduction, et à nos clients, en permettant d’orienter les efforts de financement vers les candidats thérapeutiques les plus pertinents. Les résultats de ce projet seront accessibles à court terme, les tests comportementaux étant réalisés peu de temps après l’injection de réserpine et s’effectuant dans la journée.

Les animaux vont subir des injections (1 fois 1 min), des administrations de traitement dans le corps sur animal vigile ou anesthésié pour certaines injections (1 fois par jour pendant 1 jour à 2 mois maximum/1 min), des prélèvements de sang sur animaux anesthésiés, avec réveil (1 à 4 fois/1 min) et des mesures du comportement moteur (1 à 2 fois/5 min à 3 heures) et des prélèvements du liquide qui protège le cerveau sur animaux anesthésiés, sans réveil (1 fois/10 min).

La substance administrée est diluée dans une solution qui peut provoquer une irritation locale, une inflammation ou une douleur transitoire au point d’injection (nuisances légères). L’injection peut entrainer une hypothermie, une perte de poids et une difficulté à faire des mouvements, les animaux récupérant au bout d’environ 24 à 48h (nuisances modérées car transitoires). Les substances administrées peuvent avoir des effets indésirables, tels qu’un effet irritant du composé, un changement de comportement, une perte d’appétit ou bien de l’agressivité (nuisances légères). Les nuisances possibles pour chaque méthode d’administration sont : voie orale : il existe un risque faible de fausse route, ce qui peut entraîner des problèmes respiratoires passagers et un risque faible d’irritation à la suite de gavages répétés. Si le traitement est administré par injection, il peut causer une douleur ou une irritation locale au niveau du site d’injection. L’inhalation du traitement peut provoquer une irritation des muqueuses nasales de l’animal, entraînant un inconfort temporaire. Les tests comportementaux peuvent entraîner un stress léger. Toutes les nuisances relatives aux méthodes d’administration ou aux tests comportementaux sont d’intensité légère.

A l’issu de cette procédure, les animaux seront mis à mort et les cerveaux prélevés pour des analyses histologiques.

Le rat est utilisé dans ce modèle car le fonctionnement de son cerveau est proche de celui de l’humain, ce qui permet de reproduire fidèlement les symptômes moteurs parkinsoniens. Il dispose également de nombreux tests comportementaux validés, offrant une évaluation sensible des altérations induites et des effets des traitements. Enfin, sa taille, son comportement stable et la facilité de réalisation d’études longitudinales en font un modèle expérimental pratique et reproductible. Les rats Sprague Dawley ou Long Evans sont utilisés car nous avons une expertise sur ces souches et les tests comportementaux ont été validés sur celles-ci. La maladie de Parkinson apparait préférentiellement à l’âge adulte, les animaux seront donc utilisés à partir de 5 semaines d’âge. En effet, à cet âge on peut considérer que le système nerveux central a atteint sa pleine maturité.