Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 08/06/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-964680)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le cancer du pancréas fait partie des cancers les plus fréquents et les plus meurtriers. Son traitement repose sur l’utilisation de chimiothérapies, qui malheureusement ne conduisent que rarement à une rémission totale du patient, en particulier dans les cas de cancers avancés. Il a été montré que le système immunitaire jouait un rôle important dans la réponse aux traitements par chimiothérapie. Ainsi, l’immunothérapie a été associée à la chimiothérapie afin d’augmenter son efficacité dans de nombreux cancers. Le cancer du pancréas est un cancer typiquement très riche en fibrose qui bloque l’accès des cellules immunitaires à la tumeur, contribuant à la résistance au traitement. Il apparait donc important d’étudier les mécanismes responsables de cette fibrose. Le but du projet est d’évaluer les effets du blocage de la fibrose sur l’efficacité antitumorale des chimio-immunothérapies, dans un modèle de cancer chez la souris. Cette étude nous permettra également de comprendre les mécanismes de résistance aux traitements actuellement utilisés en clinique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les traitements combinant chimiothérapie et immunothérapie ont montré une réelle efficacité pour de nombreux cancers. En ce qui concerne le cancer du pancréas ces traitements sont totalement inefficaces chez l’Homme. L’intérêt de ce travail est donc de mieux comprendre les mécanismes responsables de cette résistance dans les tumeurs générées dans le pancréas. Notre travail précédent sur des tumeurs du pancréas générées en sous-cutané montre un réel impact de cette voie sur la réponse à la chimio-immunothérapie. Mais ces résultats doivent être confirmés sur des tumeurs localisées au sein de l’organe, pour être plus proche de la maladie chez l’Homme. Ainsi, comparer ce modèle nous permettra de savoir si nous pouvons continuer à utiliser le modèle sous-cutané (moins invasif pour la souris) ou en cas de discordance de résultats, nous devons utiliser seulement le modèle intra-pancréatique (plus représentatif de la réalité). Cela nous permettrait à l’avenir de ne plus réaliser des expériences inutiles sur le modèle sous-cutané. L’identification du rôle de l’inflammation dans la résistance aux traitements aura des avantages à court terme, comme la validation (ou non) de nos résultats précédents et à long terme en confirmant l’intérêt de trouver et tester des molécules bloquant cette voie chez la souris (futur projet) puis chez l’Homme.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
3 interventions : – Implantation chirurgicale de cellules de cancer du pancréas murines dans le pancréas : – Geste réalisé sous anesthésie – Une seule implantation chirurgicale par animal – Durée : 15 minutes – Nombre de souris : 432 souris – Traitements par chimiothérapie ou solution contrôle : – Geste réalisé sur animal vigile – Une seule injection par animal – Durée : 1 minute – Nombre de souris : 432 souris – Traitements par immunothérapies, agoniste RXR ou solution contrôle : – Geste réalisé sur animal vigil – 6 injections par animal – Durée : 1 minute – Nombre de souris : 432 souris – Injection des traitements anti-douleurs : – Geste réalisé sur animal vigil – Une seule injection par animal – Durée : 1 minute – Nombre de souris : 432 souris – Injection des traitements anti-inflammatoire : – Geste réalisé sur animal vigil – Quatre injections par animal – Durée : 1 minute – Nombre de souris : 432 souris
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
– Injection de cellules tumorales dans le pancréas : croissance d’une masse tumorale intra-abdominale. Possible dissémination de la maladie au niveau du péritoine avec apparition d’ascite. -Possible altération de l’état général du fait de la pathologie cancéreuse induite. – Éventuels effets secondaires des traitements anti-cancéreux : les chimiothérapies utilisées ont déjà fait l’objet de recherches sur l’animal, il n’est pas attendu d’effet secondaire important. – Possibles complications au niveau du site opératoire et de la cicatrice : infection, plaie, douleur.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront mis à mort à la fin de la procédure afin de prélever les tumeurs et réaliser des expériences.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le cancer est une maladie complexe impliquant des mécanismes de contrôle et des interactions possibles seulement dans un organisme vivant. En effet, la recherche a permis de comprendre l’importance de l’environnement dans lequel le cancer se développe et les multiples interactions avec le système immunitaire, le stroma tumoral, le système vasculaire et le métabolisme. En conséquence, pour être prédictifs, l’évaluation de l’efficacité ou de l’échec de nouvelles combinaisons thérapeutiques en oncologie doit être réalisée sur les organismes vivants. Nous réalisons à ces fins des études translationnelles sur des modèles d‘animaux greffés avec des cellules tumorales.
2. Réduction
– Les expériences seront réalisées sur des petits effectifs ce qui permet donc de réduire le nombre d’animaux de l’étude. De plus, une étape de faisabilité pour évaluer la pertinence des modèles a déjà été réalisée dans le laboratoire. – Les expériences visant à étudier la taille des tumeurs et les infiltrats immunitaires seront réalisées sur les mêmes souris. – Les différents modèles utilisés dans ce projet sont nécessaires. En effet, selon les mutations intrinsèques des cellules cancéreuses utilisées, le microenvironnement tumoral sera différent et affectera par conséquent la réponse aux traitements.
3. Raffinement
Les animaux seront habitués aux techniques de préhension. Les animaux sont suivis au minimum 3 fois par semaine par des techniciens responsables d’études et quotidiennement par les personnels animaliers. Une anesthésie générale gazeuse sera réalisée avant chaque greffe et entretenue tout au long de la procédure, avec contrôle de l’absence de réflexe de la patte et surveillance de la fréquence respiratoire et protection de la cornée avec un collyre ophtalmique. Pour l’analgésie, des anti-inflammatoires seront administrés en sous-cutanée en pré-opératoire à distance du site opératoire et prolongé pendant 48h après l’opération, ainsi que des anesthésiques locaux au niveau du site opératoire. La surveillance post-interventionnelle sera réalisée 2 fois par jour durant les 3 premiers jours, puis quotidiennement pendant 2 jours et enfin espacée à 3 fois par semaine. L’apparition des points limites sera quotidiennement recherchée.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les souris présentent des caractéristiques physiologiques qui permettent une variété de techniques d’administration et de prélèvement présentant des analogies avec ce qui est réalisé en recherche clinique sur l’homme. Diverses souches de souris sont disponibles pour l’établissement de modèles tumoraux, indispensables à la recherche préclinique en immuno-oncologie. De plus, l’existence de souris génétiquement modifiées renforce le choix de cette espèce. Les animaux seront utilisés à l’âge adulte (entre 8 et 12 semaines d’âge) pour la mise en œuvre de modèles expérimentaux stables et reproductibles avec des animaux possédant un système immunitaire mature et un poids corporel > 20g.