Crises épileptiques induites par une substance chimique

L’objectif du projet consiste à évaluer de nouveaux candidats médicaments pour lutter contre les épilepsies généralisées ou partielles. A l’heure actuelle, il existe des traitements médicamenteux qui permettent de traiter une partie des patients épileptiques. Néanmoins, environ 30 % des patients épileptiques ne répondent pas aux traitements médicamenteux et sont dits « pharmaco-résistants ». La recherche de nouvelles thérapies est donc nécessaire pour améliorer la qualité et l’espérance de vie des patients. Les crises généralisées correspondent à des décharges électriques anormales au niveau cérébral (où les 2 hémisphères sont touchés), qui se traduisent par des convulsions tonico-cloniques. Les crises partielles sont liées à une décharge électrique anormale dans une région cérébrale spécifique. Les symptômes de la crise dépendent de la zone atteinte.Les épilepsies peuvent être non-convulsives, on parle alors de crises d’absence. Elles affectent principalement les enfants et correspondent à une perte de conscience (avec un regard dans le vide). Le projet consiste en l’évaluation de l’innocuité et/ou l’efficacité de substances pharmacologiques en développement, par l’utilisation de tests dans des modèles de crises épileptiques induites par des substances chimiques.

Les modèles de crises généralisées et partielles aigues ou spontanées induites par une substance chimique sont recommandés pour identifier et tester l’efficacité de nouveaux médicaments avant leur mise sur le marché. La recherche de nouveaux traitements est indispensable pour améliorer les conditions ainsi que l’espérance de vie des patients épileptiques. A l’heure actuelle, les traitements antiépileptiques existants sont uniquement symptomatiques. Néanmoins, 10 à 30% des patients interrompent leur traitement initial en raison des effets secondaires indésirables ou de l’inefficacité des traitements (résistance aux traitements). En plus du développement de nouveaux anti-épileptiques, un des enjeux majeurs de la recherche sur l’épilepsie est de découvrir des traitements prophylactiques contre cette pathologie, c’est-à-dire des traitements ayant un effet anti-épileptogène. Il n’en existe aucun à ce jour alors qu’il est possible d’identifier les personnes présentant un risque de développer une épilepsie.

Pour chaque procédure décrite, les candidats médicaments sont administrés par un bolus rapide qui dure quelques secondes ou par perfusion de quelques minutes. Les administrations peuvent être uniques ou répétées pendant plusieurs jours, en fonction des spécificités du candidat médicament. Ces procédures peuvent nécessiter une phase chirurgicale pour l’implantation d’une canule cérébrale (60 minutes, 1 fois), d’électrodes cérébrales (2h, 1 fois) ou des 2 simultamément (2h30 à 3h, 1 fois). Une substance réactive est administrée de 1 à 3 bolus rapides qui durent quelques secondes ou par une perfusion de 12 minutes maximum. Une substance réactive est administrée au maximum 3 fois par bolus rapide suivie d’une substance anti-épileptique administrée de la même manière. Le comportement de l’animal sera évalué soit immédiatement après (pendant 30 minutes à 2 heures) soit dans les semaines suivant l’induction de l’état épileptique en le touchant doucement ou en le prenant dans la main (2 sessions par semaine x 5 minutes sur 3 semaines). Après une période de récupération, les mesures électroencéphalographiques sont réalisées par télémétrie sur quelques heures à plusieurs jours consécutifs en fonction des modèles. Des tests comportementaux peuvent aussi être réalisés au lieu de mesures électoencéphalographiques. Les rongeurs sont placés dans une piscine 4 à 5 fois par jour pendant maximum 2 minutes sur 5 à 7 jours ou dans un nouvel environnement pendant 2 essais de 3 à 15 minutes. Des prélèvements sanguins ou d’organes peuvent également être envisagés avant le test (a minima 24 heures avant la stimulation) ou en fin d’étude pour compléter les données in vivo par des données biochimiques ou histologiques.

Dans ce projet, les phases d’administration ou de prélèvement peuvent induire un stress chez l’animal en raison de la contention de ce dernier. Les crises partielles conduisant à l’apparition d’un état épileptique permanent, caractérisé par une hypersalivation, des mouvements de la tête et des pattes avant, un redressement de l’animal et perte d’équilibre dans certains cas. Dans les tests modélisant des crises généralisées, des convulsions toniques peuvent être observées. Ces crises correspondent à un raidissement du corps de l’animal avec perte de conscience dont la durée n’excède pas 2 minutes. Chez les animaux opérés, des problèmes de cicatrisation peuvent être observés, notamment lorsque l’animal se gratte. Les animaux sont parfois hébergés seuls pendant toute ou partie de l’étude ce qui peut causer un stress bien qu’ils conservent un contact visuel, olfactif et sonore avec leurs congénères.Un test comportemental est basé sur la nage de l’animal, pouvant conduire à un stress sur de courte durée.

Les animaux sont euthanasiés immédiatement en cas d’apparition de convulsion tonique ou d’un état épileptique permanent pour les tests aigus ou immédiatement après la fin des observations si aucune convulsion n’est notée. Pour l’induction de crises récurrentes convulsives, les animaux recoivent une substance antiépileptique pour stopper les convulsions. Si la substance ne permet pas l’arrêt des convulsions, l’animal est euthanasié. Pour les procédures induisant des crises non convulsives, les rongeurs sont euthanasiés en fin d’expérience. Ceci car les crises épileptiques (convulsives ou non) peuvent conduire à la mort de l’animal ou affecter durablement leur qualité de vie.

Les modèles de crises convulsives ou non-convulsives induites par une substance chimique sont largement décrits dans la littérature chez le rongeur après sevrage jusqu’à l’âge adulte (souris et rat) car les crises chez l’humain sont également détectées chez des sujets jeunes et adultes. Les procédures décrites dans ce projet sont recommandées pour évaluer l’innocuité et/ou l’efficacité de nouveaux candidats médicaments (efficacité) dans le cadre de l’épilepsie.