Analyse d’un modèle souris de la maladie de Charcot exprimant une activité inhibitrice cérébrale génétiquement augmentée

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également appelée maladie de Charcot, est une maladie grave du système nerveux qui affecte les cellules responsables du contrôle des muscles. Elle apparaît généralement à l’âge adulte et provoque une paralysie progressive incurable. La plupart des recherches se concentrent sur les stades avancés de la maladie, lorsque les symptômes sont déjà apparus. En revanche, on connaît encore mal ce qui se passe aux tout débuts de la maladie, bien avant l’apparition des premiers signes. Des études récentes ont montré que, chez des modèles animaux de la SLA, certaines connexions nerveuses qui freinent l’activité musculaire fonctionnaient moins bien dès les premières étapes de la vie. Ce projet part de l’hypothèse que la maladie pourrait débuter très tôt, durant le développement du système nerveux, mais que le corps met en place des mécanismes de compensation qui retardent l’apparition des symptômes. Avec le temps, ces mécanismes finiraient par s’épuiser, déclenchant ainsi la maladie. L’objectif est donc de renforcer ces connexions nerveuses protectrices chez l’animal afin de voir si cela permet de ralentir ou de limiter le développement de la maladie à l’âge adulte. Cette approche pourrait permettre de mieux comprendre la SLA et, à terme, d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques.

A l’heure actuelle, seul un traitement est proposé aux patients atteints de SLA, lorsque le diagnostic de la maladie est clairement établi, un processus qui peut prendre plusieurs mois. La SLA est une maladie neurodégénérative, et à l’instar des autres maladies neurodégénératives, elle a toujours été perçue comme une maladie de l’âge adulte, voire même une forme de vieillissement prématurée du cerveau et de la moelle épinière. Cependant, cette vision de la neurodégénérescence est en train d’évoluer, avec une démonstration récente d’altérations développementales dans la maladie de Huntington, et des séries d’arguments en faveur d’une origine développementale des maladies d’Alzheimer, de Parkinson, ainsi que de la SLA. La démonstration d’une composante développementale à ces maladies, et en particulier à la SLA, permettrait d’envisager 1) la recherche de biomarqueurs beaucoup plus précoces, par exemples parmi les familles de patients, 2) une administration des traitements en amont de l’apparition des signes cliniques de la maladie, et 3) éventuellement un enrôlement plus précoce des patients dans les études cliniques dans le but d’améliorer les traitements actuels.

420 animaux, à phénotype dommageable, seront euthanasiés avant le développement des symptômes de la maladie SLA afin de procéder à des prélèvements. 140 autres subiront des tests de motricité. Ainsi, de l’âge de 8 semaines (stade postnatal P60) jusqu’à 18-20 semaines (P120-P140), ils seront soumis à des tests moteurs ayant pour but de déterminer avec précision le déclin de leur force musculaire. Les deux tests utilisés seront le test d’endurance sur roue et le test d’opposition à la gravité. Ils seront réalisés deux fois par semaine.

Deux types de nuisances sont attendus au cours de cette étude : 1- Le développement d’atteintes motrices et d’une mort précoce, typiques de la SLA, avec une perte de poids qui commence aux alentours de 75 jours et peut atteindre 40 % au fil du temps, ainsi que l’apparition de symptômes moteurs aux alentours de 90 jours, sous forme de problèmes d’extension des pattes arrière, suivis d’une paralysie progressive qui touche d’abord les pattes arrière, puis les pattes avant, et qui évolue vers une paralysie totale et une mort prématurée aux alentours de 130 jours. 2- Un suivi moteur hebdomadaire des animaux par le biais de tests de locomotion et de force motrice, qui peut s’avérer fatiguant et stressant pour des animaux présentant une faiblesse musculaire et une paralysie.

Tous les animaux seront mis à mort à l’issue des procédures. Les animaux modèles de la maladie de Charcot seront euthanasiés avant la paralysie complète, conformément aux seuils établis, et les animaux contrôles ayant servi de contrôle seront euthanasiés aux mêmes âges.

Parmi les modèles de la maladie de Charcot, les souris sont les plus appropriées à notre étude, car elles présentent : 1) un niveau de complexité du cerveau et de la moelle épinière adéquat ; 2) un développement comparable à celui de l’homme ; 3) plusieurs lignées exprimant une mutation d’un gène causatif de la maladie, dont certaines reproduisent les symptômes observés chez l’homme et sont donc adaptées à l’évaluation préclinique de traitements médicamenteux.