Effet bénéfique de l’environnement enrichi sur les altérations de la mémoire et des mécanismes associés dans un modèle de maladie du cerveau.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie du cerveau encore incurable et irréversible. Elle est caractérisée par un déclin des fonctions cognitives telles que la mémoire. En novembre 2024, l’Agence européenne des médicaments a autorisé la commercialisation en Europe d’un traitement ciblant une des causes supposées de la maladie. Cependant, le rapport bénéfice/risque actuel de ce traitement destiné qu’aux patients en début de maladie, n’est pas suffisant pour le rendre accessible en France. Il est donc crucial de trouver d’autres approches thérapeutiques, en complément des approches existantes, pour mieux traiter la MA. Les approches non médicamenteuses comme une activité physique adaptée, la danse, la musicothérapie ou la médiation animale, sont de plus en plus utilisées pour accompagner les personnes atteintes de MA. Ces interventions non pharmacologiques exposent les malades à de nombreuses stimulations cognitives, sensorielles, motrices et sociales produisant un enrichissement de leur environnement capable de ralentir la progression de la MA, de maintenir plus longtemps l’autonomie de ces malades, et d’améliorer leur qualité de vie. Des études réalisées chez l’Homme comme chez l’animal (surtout rongeurs), indiquent qu’une exposition prolongée à un environnement enrichi améliore notamment les capacités mnésiques et stimule le système immunitaire. Cependant, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les effets d’un enrichissement de l’environnement restent encore à élucider. L’objectif de ce projet est donc d’étudier le bénéfice d’un hébergement en environnement enrichi sur un modèle de souris Alzheimer génétiquement modifié, notamment sur les déficits cognitifs, sur les biomarqueurs caractéristiques de la MA et sur les mécanismes moléculaires et cellulaires mis en jeu.

Le principal bénéfice attendu de ce projet de recherche est la mise en évidence de modifications comportementales (capacités mnésiques), moléculaires et cellulaires (biomarqueurs MA, inflammation), qui sous-tendent les effets bénéfiques de l’enrichissement de l’environnement (EE) dans un modèle de maladie d’Alzheimer. Les analyses conjointes sur les deux sexes permettront d’étudier les différences entre mâles et femelles au niveau cognitif et permettront une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires/cellulaires, dépendants du sexe, qui sous-tendent les interventions non pharmacologiques telles que l’EE. Cela pourrait contribuer à développer des approches thérapeutiques personnalisées (Homme versus Femme) et à leur mise en place aux stades les plus précoces. En apportant des bases mécanistiques dans notre modèle animal de MA, ces études permettront d’étayer les connaissances plus fondamentales sur la MA (pathologie amyloïde et déficit cognitif), sur les effets bénéfiques de l’EE et leur implication en santé humaine. Enfin, l’identification et le traçage biologique sanguin et cérébraux de marqueurs de la MA permettra le développement de stratégies thérapeutiques nouvelles, ou combinatoires soutenant des stratégies non pharmacologiques.

Pour 192 animaux : 96 animaux seront hébergés en cage standard et 96 animaux seront hébergés en environnement enrichi pendant 4 mois (de 1 à 5 mois d’âge). Les tests comportementaux seront réalisés sur l’ensemble des animaux sur une période de 13 jours durant laquelle les animaux seront hébergés transitoirement en cage individuelle pendant 48h pour le premier test, 24h pour le second test et 4h pour le dernier test. Pour 64 animaux : Environ une semaine après le dernier test comportemental, les animaux seront soumis à un prélèvement de sang terminal sous anesthésie profonde (durée totale de la procédure : environ 15 minutes) Pour 64 animaux : Environ une semaine après le dernier test comportemental, les animaux seront soumis à une perfusion terminale pour la fixation de tissus sous anesthésie profonde (durée totale de la procédure : environ 15 minutes).

Tous les animaux seront transférés en cage individuelle transitoirement avant de commencer chaque test, puis retourneront dans leur cage d’origine à la fin de chaque test (période d’isolement : 48h pour le premier test, 24h pour le deuxième test et 4h pour le dernier test). Cet hébergement en cage individuelle des congénères peut générer un stress. L’injection d’anesthésiques et/ou d’analgésiques aux souris, à l’aide d’une aiguille, entraîne une douleur légère de courte durée.

Tous les animaux seront mis à mort à l’issue de chaque procédure pour prélèvements et analyses post-mortem.

Le modèle rongeur représente une alternative de choix pour la modélisation préclinique des maladies du cerveau ayant une origine génétique. En effet, les maladies du cerveau que nous étudions dans ce projet apparaissent à l’âge adulte (40-50 ans) lorsque ce sont des formes génétiques. Elles apparaissent plus tardivement, quand leur origine n’est pas connue, le vieillissement étant un facteur de risque majeur de ces pathologies. Ainsi, les animaux étudiés seront testés à l’âge de 5 mois, âge ou au moins un des déficits mnésiques est bien marqué (nos études antérieures ayant montré que les premiers déficits apparaissent à l’âge de 4 mois) dans ce modèle de souris transgéniques. De plus, ce modèle permet de répondre à la question posée car les souris possèdent des structures neuroanatomiques comparables à celles du cerveau humain.