Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 29/07/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-131058)
Des groupes de souris sont tués à deux, quatre, six, huit et dix mois, à mesure qu’apparaissent chez elles les signes d’une neurodégénérescence programmée par modification génétique. 2 739 souris vont être utilisées au total, toutes tuées à l’issue, dans des procédures dont une partie atteint le niveau de souffrance sévère, pour éprouver le rôle du cytosquelette des neurones dans la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies. Celles qui deviennent paralysées trouvent nourriture et eau gélifiée au fond de la cage et sont observées une à trois fois par semaine. La description des procédures tient en deux phrases et celle des effets néfastes en une seule, sans que soit précisé ce qui déclenche la mise à mort d’une souris avant l’échéance prévue.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les tauopathies, dont la maladie d’Alzheimer, sont des maladies neurodégénératives, dans lesquelles une protéine, la protéine tau, s’agrège, ce qui provoque la mort de neurones du cerveau. Ces maladies sont aujourd’hui incurables et ont un impact important sur les patients, leur proches et toute la société. Ce projet a la vocation d’explorer une piste jusqu’alors ignorée : l’effet de l’état du cytosquelette des neurones dans le développement de ces maladies. Le cytosquelette est un réseau de fibres présents dans toutes nos cellules, et donc aussi dans les neurones, qui sert à organiser l’intérieur des cellules, notamment en servant de « routes » sur lesquelles sont transportés les différents éléments des cellules. Ce transport est très important pour emmener ces éléments aux bons endroits dans les cellules. Pendant la vie des cellules, la surface des fibres du cytosquelette peut être altérée pour influencer ce transport. Dans les neurones sains, la protéine tau interagit avec le cytosquelette et ainsi le stabilise. Le changement de la surface des fibres du cytosquelette pourrait donc contribuer au détachement de tau du cytosquelette et à son agrégation toxique dans les neurones. A ce jour, les recherches se sont surtout concentrées sur les changements de la protéine tau elle-même dans la pathologie. Notre projet cherche donc à mettre en lumière un nouveau mécanisme en jeu dans les tauopathies, et notamment dans la maladie d’Alzheimer, les perturbations du cytosquelette. Ces perturbations pourraient un jour devenir la cible des thérapies contre ces maladies aujourd’hui incurables.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra d’étudier les mécanismes jusqu’alors inexplorés responsables du développement et de la progression de maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer ou la démence frontotemporale. Ces maladies sont à ce jour incurables et présentent un poids économique et sociétal considérable dans notre société. Nos résultats permettront le développement d’approches diagnostiques, qui pourront mener à une prise en charge précoce de la pathologie, ce qui augmentera la qualité de vie des patients et de leurs familles. A plus long terme, cette étude permettra également le développement de thérapies dans le but d’empêcher l’apparition de symptômes et prévenir la perte définitive de neurones.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux génétiquement modifiés seront générés, et l’apparition des signes cliniques de la neurodégénérescence sera observée. A des âges définis, des groupes d’animaux seront mis à mort
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les animaux modifiés génétiquement dans cette étude vont développer les symptômes de neurodégénérescence.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux sont mis à mort pour des analyses post-mortem.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les maladies neurodégénératives affectent la survie de cellules du cerveau, les neurones. La particularité de ces cellules est leur interconnectivité : les neurones de différentes parties du cerveau sont branchés d’une manière très précise pour transmettre les signaux nécessaires pour un bon fonctionnement du cerveau et de l’organisme. La mort de certaines populations de neurones, comme c’est le cas dans les maladies neurodégénératives, perturbe cette connectivité précise et mène à l’apparition de symptômes. Pour ces raisons, l’étude de ces pathologies requiert l’utilisation d’organismes modèles, dans lesquels les effets de neurodégénérescence peuvent être évaluée au niveau de l’organe et l’organisme entier. Pour cette raison les approches sur cellules, ou in vitro, ne sont pas compatibles avec ce type de recherche. Cela dit, notre projet a de solides bases établies dans ces modèles de remplacement : culture cellulaire et système in vitro (système reconstitué avec les protéines purifiées). Malgré cela, la partie in vivo est nécessaire pour la validation de nos hypothèses dans le contexte complexe de l’organisme entier. Sans utilisation de ces approches in vivo, il n’est pas possible aujourd’hui de confirmer la pertinence de nos approches dans le contexte de la maladie.
2. Réduction
Nos collaborateurs ont mené une étude pilote, qui a permis de mettre en évidence l’existence d’une relation entre la présence de tau mutée et la modification de cytosquelette. Ces résultats nous permettent donc de précisément cibler le temps d’apparition de symptômes dans les animaux d’intérêt, limitant ainsi leur nombre. Pour permettre une analyse statistiquement valable, nous analyserons 8 animaux venant d’au moins deux portées différentes par âge et par génotype. Le nombre d’animaux nécessaire a été calculé grâce à l’utilisation d’outils statistiques
3. Raffinement
Étant donné que les animaux d’intérêt développent une neurodégénérescence se traduisant par une paralysie, ces souris seront observées une à deux fois par semaine. Une surveillance renforcée, 3 fois par semaine sera mise en place dès le début d’apparition de la neurodégénrescence. Cette fréquence pourra être ré-adaptée selon la vitesse d’apparition des signes cliniques, et une grille de score sera mise en place pour évaluer de façon objective l’état des animaux. Les animaux auront accès à la nourriture et à l’eau (en forme d’eau gélifiée) au fond de la cage (facilitation d’accès à la nourriture). Les souris seront perfusées sous analgésie et anesthésie profonde.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris possède un système nerveux assez développé pour permettre les analyses de maladies neurodegeneratives. De plus, nous avons montré précédemment une forte ressemblance entre les symptômes des patients humains et ceux des souris présentant la même perturbation du cytosquelette, ce qui prouve que le modèle souris est parfaitement adapté pour l’exploration de ces maladies. Ce projet analyse la progression d’une neurodégénérescence, qui intervient chez les animaux adultes. Les animaux seront donc mis à mort pour analyse d’apparition de changements pathologiques (phénotypes) à 2 mois (jeune adulte), puis 4, 6, 8 et 10 mois (âge d’apparition de symptômes les plus sévères). Ces temps sont choisis par rapport aux temps d’apparition connus de phénotypes dans la lignée décrite précédemment.