Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-11-23 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-009731)
636 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dont 576 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Porteuses d’une mutation reproduisant le syndrome de Dravet, elles reçoivent des injections, subissent des crises d’épilepsie déclenchées par hyperthermie et des tests comportementaux d’exploration et de nage, pour évaluer trois composés antiépileptiques. Le porteur indique que le modèle entraîne des crises spontanées et une mort subite chez 40 % des souris, qu’il décrit comme survenant « sans aucune souffrance ». Il justifie la souris par le fait qu’aucun modèle in vitro ne reproduit les crises d’un « organisme entier », et annonce une transposition possible à l’humain au conditionnel.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le syndrome de Dravet est une épilepsie génétique sévère qui se développe avant l’âge de 1 an. Outre les crises d’épilepsie, ce trouble se caractérise par des comorbidités comportementales, telles qu’un déficit cognitif et une déficience motrice. Dans 80% des cas, ce syndrome est causé par une mutation d’un gène codant pour un canal sélectif au sodium. Ces canaux sont principalement localisés dans les neurones inhibiteurs du cortex et de l’hippocampe et jouent un rôle clé dans la régulation de leur excitabilité. Plusieurs équipes ont montré que les mutations de ces canaux identifiées chez des patients atteints du syndrome de Dravet provoquaient une hypoexcitabilité des neurones inhibiteurs induisant un déséquilibre excitation/inhibition qui conduit à des crises d’épilepsie. Une grande partie des patients atteints du syndrome de Dravet n’ont pas d’amélioration de la fréquence et de la sévérité des crises avec les traitements pharmacologiques actuels. Les souris reproduisant la mutation humaine ont un phénotype qui récapitule les symptômes observés chez les patients atteints du syndrome de Dravet. Nous allons tester 3 composés qui ont montré un potentiel antiépileptique, réduisant efficacement la fréquence des crises dans un modèle d’épilepsie chez le poisson zèbre. Notre projet de recherche vise à évaluer l’efficacité d’un traitement pharmacologique précoce avec les 3 composés sur le développement de différents symptômes dans un modèle de souris du syndrome de Dravet, confirmant, espérons-le, les résultats prometteurs obtenus à partir d’un modèle de poisson zèbre.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous présentons une nouvelle approche expérimentale, ainsi qu’une nouvelle version de la ligne de traitement existante, l’une ou l’autre pouvant améliorer la résistance aux médicaments observée chez les patients atteints du syndrome de Dravet. La majorité des traitements pharmacologiques actuellement disponibles se sont avérés peu ou pas efficaces dans le syndrome de Dravet. Nos traitements proposés ont déjà montré des résultats prometteurs dans un modèle de poisson zèbre du syndrome de Dravet, réduisant efficacement la fréquence et la gravité des crises. Nous nous attendons à observer un effet similaire dans notre modèle de souris, en testant en outre l’effet du traitement sur les anomalies comportementales, ce qui, dans l’état actuel, n’est pas possible chez les poissons. De plus, si les résultats sont confirmés chez un mammifère comme la souris, le potentiel thérapeutique a plus de chance d’être transférable à l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A 6 jours les animaux sont biopsiés pour analyse du génotype, puis les souris entrent en procédure à l’age de 15 jours. La totalité des souris recevra une injection en intrapéritonéal ou intranasal (durée 3 à 5 s) qui peut provoquer une inflammation locale. 6 groupes de 23 souris mutantes subiront une induction de crise induite par l’hyperthermie. Il s’agit d’une procédure unique qui dure environ 20 minutes et se termine lors d’une crise tonico-clonique généralisée ou lorsqu’elle atteint 43 degrés. La majorité des tests comportementaux, qui seront utilisés sur 363 souris, sont basés sur la tendance naturelle des rongeurs à explorer un nouvel environnement et se feront en une seule séance (5 à 30 min). Un test d’apprentissage qui consiste à faire nager les souris pendant au maximum 1 minute est réalisé sur 5 jours.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utiliserons une lignée de souris avec une modification génétique du gène codant pour un canal sodium qui provoque des crises tonico-cloniques spontanées à partir de l’âge de 3 semaines environ. Ces crises peuvent provoquer une mort subite chez 40% des animaux sans aucune souffrance (cette mortalité est également observée chez les enfants atteints du syndrome de Dravet). Les crises durent peu de temps (entre 20 et 30 s) et les souris récupèrent rapidement (2 à 5 min). En d’autres termes, les souris reprennent lentement conscience et recommencent à bouger sans aucun signe de douleur (pas de posture, de cri ou d’expression faciale de douleur). La fréquence moyenne des crises spontanées dans ce modèle de souris est de 1 crise tous les 2 jours.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les souris prévues pour les procédures seront euthanasiées car elles ne peuvent pas être réutilisées dans une autre procédure à cause des effets possibles des molécules injectées .
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’utilisation d’un modèle animal in vivo mimant le phénotype clinique observé chez les patients atteints du syndrome de Dravet est cruciale pour l’objectif de notre projet qui est de tester l’efficacité de nouveaux traitements pharmacologiques sur l’ensemble des symptômes (épileptiques et non épileptiques) qui surviennent dans ce syndrome. Aucun modèle in vitro ne peut récapituler les réponses d’un organisme entier en terme de crises d’épilepsie et leurs conséquences sur le comportement.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons minimisé le nombre d’animaux nécessaires dans chacune des procédures tout en nous assurant d’en avoir suffisamment pour faire l’analyse statistique de nos expériences (analyse de puissance a priori). Dans toutes les procédures, nous comparerons les souris mutantes avec les souris controles des mêmes portées. Dans toutes les procédures, nous utiliserons des femelles et des mâles issus des mêmes portées.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous prendrons toutes les mesures d’affinement appropriées pour éviter toute souffrance ou inconfort pour l’animal (anesthésie pendant les procédures et analgésie post procédure si nécessaire). Une grille de score permettra le suivi et la mise en place d’actions correctives en cas d’anomalie et les points limites. Ainsi, toutes les souris seront élevées dans un environnement enrichi (social et physique) et nous manipulerons les animaux régulièrement pour réduire leur stress. L’induction des crises spar hyperthermie e fera une fois que les animaux se seront habitués à l’équipement et ils seront refroidis à la fin de l’expérience. Enfin, les souris mutantes ayant des crises tonico-cloniques spontanées, nous porterons une attention particulière aux critères de poids, de stress et d’hyper-réactivité comme le suggèrent les NC3Rs pour les modèles d’épilepsie avec crises spontanées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle de souris portant une mutation humaine est très informatif car 1) les animaux présentent des symptômes quasiment identiques à ceux des humains et dans la même gamme d’âge, nous utiliserons les animaux à l’âge de développement de l’épilepsie et d’apparition des symptômes (entre 21 et 30 jours), 2) les animaux issus de la même portée mais sans la mutation sont d’excellents controles. La souris est une espèce très intéressante pour les expériences de comportement car ce sont des mammifères qui ont des capacités d’apprentissage, et pour l’observation des crises d’épilepsie car elles sont courtes et indolores comme chez les humains.