Ménopause modélisée chez le rat pour l’étude de composés pharmacologiques

La ménopause est un événement physiologique qui survient entre 45 et 55 ans chez la femme, et qui correspond à l’arrêt du fonctionnement ovarien entraînant un arrêt de la production de progestérone puis des œstrogènes, marquant ainsi la fin des menstruations et donc de la fertilité. Cette carence en œstrogènes peut se manifester par des symptômes susceptibles d’altérer la qualité de vie des patientes, tels que des troubles vasomoteurs (bouffées de chaleur et sueurs nocturnes) et des symptômes génito-urinaires (atrophie et sécheresse vaginales, douleurs lors des rapports sexuels, augmentation de la fréquence des infections urinaires, etc.). Il s’agit également d’une période durant laquelle des pathologies potentiellement graves peuvent survenir en raison des changements hormonaux et du vieillissement, telles que les fractures ostéoporotiques, les maladies cardiovasculaires ou certains cancers. Le traitement hormonal de la ménopause (THM), destiné à compenser la carence en œstrogènes et en progestérone liée à l’arrêt de leur production par l’organisme, constitue l’approche thérapeutique la plus couramment prescrite aux femmes ménopausées. Toutefois, depuis 2002, plusieurs études ont mis en évidence des effets indésirables graves, notamment une augmentation du risque de cancers du sein et de l’utérus, ainsi que de maladies cardiovasculaires. En conséquence, depuis 2003, l’utilisation du THM n’est plus recommandée de manière systématique ni à titre préventif. Pour soulager leurs symptômes, certaines femmes se tournent également vers des alternatives, dont les risques potentiels restent encore mal connus. Dans ce contexte, il est nécessaire de mener une recherche préclinique intensive visant à identifier et/ou développer un traitement des symptômes de la ménopause à la fois efficace et présentant une sécurité d’emploi optimale. À cet égard, la rate ovariectomisée constitue un modèle préclinique de référence pour l’étude des mécanismes physiopathologiques associés à la ménopause et pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Des études antérieures ont d’ailleurs montré une diminution du taux d’œstrogènes circulants chez la rate ovariectomisée, reproduisant les modifications physiologiques observées chez la femme après la ménopause.

Depuis la parution de l’étude montrant les risques des traitements THM, moins de 6% des femmes ménopausées prennent actuellement ces traitements. Certaines femmes se tournent donc vers des solutions alternatives dont on ne connaît pas toujours les risques. Il est donc nécessaire d’identifier ou de développer des traitements efficaces qui offrent une sécurité d’emploi optimale. Cette étude vise à évaluer l’efficacité, et dans certains cas les effets indésirables, des nouveaux candidats médicaments dans la prise en charge des symptômes chez les femmes ménopausées, dans un modèle animal validé.

Les animaux vont avoir une ovariectomie bilatérale sous anesthésie afin de modéliser la ménopause chez la femme. Cette opération est faite une seule fois au début de l’étude dure au maximum une demi-heure. Ensuite, les animaux seront traités par le composé à analyser ou ses contrôles, la fréquence et la durée du traitement dépendra du composé à tester (généralement moins de 6 mois). Tout type d’administration dure moins d’une minute sur un animal vigile, et moins de 30 min si l’administration nécessite une anesthésie. L’implantation d’un capteur télémétrique permet de suivre les variations de températures qui fait suite à l’ovariectomie. Une cystométrie peut être faite pour évaluer l’effet du composé administré, l’expérience dure 4 h au maximum, précédée de l’implantation d’un cathéter intravésical. Enfin, des prélèvements de sang, d’urines ou d’organes après euthanasie des animaux pourront être envisagés. Chaque prélèvement de sang durera moins de 3 minutes. Une collecte d’urine se fait en cage à métabolisme et en moins de 24h. A noter que tous les animaux n’auront pas forcément toutes ces interventions. En effet, les interventions seront limitées selon leur pertinence et selon les recommandations dans le cadre d’un partenariat avec une entreprise pharmaceutique.

L’ovariectomie, l’implantation de cathéter et de capteur de température sont réalisées sur des animaux anesthésiés, sous antalgiques et avec une antibiothérapie prophylactique. Toutefois, une sensation d’inconfort peut apparaître chez l’animal après ces procédures, ainsi qu’un stress potentiellement induit par l’isolement durant la période de cicatrisation, d’une durée de 5 jours au maximum en l’absence de complications. L’administration des composés ou les prélèvements sanguins et ou d’urine peuvent aussi entraîner un stress et ou une sensation d’inconfort chez les animaux.

Les animaux seront ovariectomisés afin de mimer la ménopause et vont être traité avant ou après par les composés à évaluer. L’efficacité des nouveaux traitements vont être évalués par le suivi de température, la cystométrie, et ou par l’analyse des différents prélèvements de sang, d’organe ou d’urine. Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de l’étude.

L’expérimentation animale est nécessaire pour l’étude de modifications physiologiques multi-symptomatiques consécutives à la diminution des hormones féminines à la ménopause. Les rongeurs sont ainsi le modèle le plus utilisé en recherche et limitent l’utilisation de gros animaux tels que le chien. De plus ces derniers présentent comme chez la femme une ovulation spontanée contrairement au lapin qui a une ovulation provoquée suite à un accouplement. Par ailleurs, les évaluations incluses dans le cadre de ce projet sont plus faciles à réaliser chez le rat, par rapport à la souris. Concernant l’analyse des données de miction spontanée, la vessie du rat a une capacité plus importante et permet de faciliter l’analyse de la mesure du volume uriné. Des rates adultes de plus de 6 semaines sont employées, âge auquel les organes sexuels sont à maturité. Ce choix est justifié par la littérature scientifique.