Prévention et traitement de la néphrotoxicité et de la cardiotoxicité induites par les chimiothérapies par des interventions pharmacologiques ciblées dans des modèles murins.

L’autophagie est un mécanisme naturel essentiel permettant aux cellules de se débarrasser de leurs composants endommagés et de recycler certains éléments pour faire face à différentes situations de stress. Ce processus joue un rôle clé dans le maintien de l’équilibre cellulaire, en adaptant les ressources de la cellule aux besoins environnementaux. Des molécules naturellement produites par l’organisme peuvent moduler ce processus d’autophagie. Certaines d’entre elles sont libérées par différents organes (comme le foie, le cœur, les reins ou les muscles) et circulent dans le sang. En plus de leur rôle dans la gestion des nutriments et de l’énergie, elles peuvent aussi agir sur des récepteurs présents sur les cellules, ce qui peut freiner ou activer l’autophagie. Des études récentes ont montré que bloquer certaines de ces molécules favorise l’activation du processus d’autophagie dans plusieurs organes, notamment le cœur, le foie et les reins. Certains traitements anticancéreux peuvent entraîner des effets secondaires importants, notamment au niveau du cœur et des reins, augmentant ainsi le risque d’insuffisance cardiaque ou rénale chez les patients. Ce projet vise à évaluer si l’activation de l’autophagie, par le blocage de certaines molécules régulatrices, pourrait protéger ces organes et limiter les effets secondaires de certaines chimiothérapies, dans des modèles expérimentaux chez la souris.

Le cancer demeure aujourd’hui l’une des principales causes de mortalité. Bien que la chimiothérapie soit une stratégie anticancéreuse incontournable, son efficacité est souvent entravée par ses effets secondaires délétères. En particulier, la cardiotoxicité et la néphrotoxicité associées aux agents chimiothérapeutiques peuvent provoquer une détérioration progressive de la fonction rénale et cardiaque, limitant ainsi les options thérapeutiques disponibles et réduisant l’espérance de vie des patients. Environ 50 pour cent des patients atteints de cancer développent des complications cardiovasculaires liées aux traitements, et la toxicité cardiaque des anthracyclines concerne jusqu’à 26 pour cent des patients recevant des doses élevées. Par ailleurs, la maladie thromboembolique veineuse représente la deuxième cause de mortalité chez les patients cancéreux, soulignant l’ampleur de l’enjeu clinique et de santé publique. Dans ce contexte, il est urgent de développer de nouvelles approches thérapeutiques capables de prévenir ou de limiter ces toxicités sans compromettre l’efficacité des traitements anticancéreux. L’autophagie joue un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie cellulaire, notamment par l’élimination des organites et des protéines endommagés. La modulation de ce processus pourrait non seulement prévenir les dommages tissulaires causés par la chimiothérapie, mais aussi améliorer la tolérance des patients aux traitements anticancéreux. En ciblant les modulateurs de l’autophagie, cette approche innovante pourrait permettre d’activer les mécanismes naturels de protection cellulaire contre les stress chimiques. Les résultats attendus de ce projet pourraient ainsi déboucher sur le développement de nouvelles thérapies adjuvantes, limitant la toxicité des chimiothérapies, tout en préservant leur efficacité anticancéreuse. Cette stratégie pourrait significativement améliorer la qualité de vie et le pronostic vital des patients atteints de cancer. De plus, les bénéfices de cette recherche pourraient s’étendre au traitement d’autres pathologies où l’autophagie joue un rôle central, notamment dans les maladies cardiovasculaires et les maladies dégénératives. En résumé, ce projet ouvre la voie à des innovations thérapeutiques majeures dans le domaine de l’oncologie et pourrait contribuer à réduire de manière significative les risques liés aux traitements actuels, apportant ainsi une avancée précieuse pour la santé publique.

La mise en place des modèles murins implique différentes séries d’injections, variables selon les groupes expérimentaux : Certaines souris recevront 5 injections quotidiennes sur une semaine (traitement par une molécule pour l’induction de la délétion génique). D’autres souris ne recevront aucune injection préalable. Enfin, certaines souris recevront 4 injections hebdomadaires sur 4 semaines. Chaque injection dure quelques secondes et est réalisée sur animal vigile. Pour la mise en place des traitements, les animaux recevront 4 injections sur 4 semaines et d’autres animaux recevront 24 injections sur 8 semaines puis 4 injections sur 4 semaines en fonction des groupes sur animal vigile. Chaque injection dure quelques secondes. Les animaux seront pesés entre 9- 12 fois en fonction des groupes. Chaque pesée dure également quelques secondes.

Les effets indésirables prévus dans ce projet sont principalement liés à l’induction de la cardiotoxicité et de la néphrotoxicité par les agents chimiothérapeutiques, effets bien documentés dans la littérature scientifique. Aucun effet indésirable supplémentaire n’est attendu en dehors de ces réactions prévisibles. La toxicité aiguë induite dans ce protocole est généralement asymptomatique, se manifestant parfois par des altérations transitoires de la fonction systolique ou des arythmies cardiaques. Toutefois, une perte de poids corporel est anticipée en raison des effets secondaires des traitements chimiothérapeutiques. Des manifestations symptomatiques graves mais rares peuvent survenir, notamment des épisodes de tachycardie, de fibrillation ventriculaire ou des signes d’insuffisance cardiaque aiguë. Les souris seront soumises à des injections intrapéritonéales (i.p.), qui peuvent provoquer un stress lié à la contention ainsi qu’une douleur localisée de courte durée au point d’injection. Enfin, la modulation du flux autophagique par l’administration de traitements pourrait induire des effets métaboliques imprévus. Ces effets incluent potentiellement des modifications du métabolisme énergétique et des altérations physiologiques générales.

Tous les animaux du projet seront euthanasiés afin de prélever les différents organes pour des analyses biochimiques, histologiques et métaboliques, car cela est nécessaire pour répondre à la question scientifique.

Le choix des souris comme modèle animal se justifie par plusieurs raisons scientifiques. Elles représentent le modèle de laboratoire le plus couramment utilisé, permettant de s’appuyer sur une vaste expertise en élevage, manipulation expérimentale et suivi vétérinaire. Les souris offrent également l’avantage de disposer de modèles génétiquement modifiés ciblant les protéines d’intérêt, ce qui est indispensable pour répondre aux objectifs scientifiques de ce projet. Les lignées sélectionnées sont immunocompétentes et ne présentent pas de phénotypes spontanés susceptibles de perturber l’interprétation des résultats. Selon les procédures, les animaux seront utilisés à partir de 8 semaines, afin de disposer d’un organisme dont le développement est achevé.