Evaluation de l’intéret thérapeutique de molécules chimiques pour traiter l’amyotrophie spinale

L’amyotrophie spinale (SMA) est une maladie génétique rare qui touche les muscles et les mouvements. Elle est causée par la mutation d’un gène qui impacte la production d’une protéine importante pour la survie des cellules nerveuses responsables des mouvements. Sans cette protéine, ces cellules nerveuses se détériorent, ce qui entraîne une faiblesse musculaire et des complications graves. Il existe un autre gène dans le génome de la souris qui permet de produire une petite quantité de cette protéine. Plus le nombre de copies de ce second gène est grand, moins la maladie est grave. Pour mieux comprendre la SMA et tester de nouveaux traitements, nous utilisons des modèles de souris génétiquement modifiées. Certaines souris ont peu de copies du second gène, ce qui imite les formes les plus graves de la maladie, tandis que d’autres ont plus de copies de ce gène, représentant des formes moins graves. Ces modèles permettent d’évaluer l’efficacité des traitements et de développer de nouvelles thérapies. Ces traitements pourraient aider à produire la protéine manquante et ainsi améliorer la qualité de vie des patients atteints de la SMA.

L’objectif principal de notre projet est d’identifier une ou plusieurs molécules thérapeutiques prometteuses pour de futurs essais cliniques destinés au traitement de l’amyotrophie spinale (SMA). Les bénéfices attendus incluent la sélection des molécules candidates ayant le plus grand potentiel thérapeutique ainsi que la détermination de la voie d’administration optimale, avec l’objectif à long terme d’apporter des bénéfices similaires aux patients traités

Chaque animal recevra un seul type de procédure (injection intraveineuse, injection au niveau lombaire ou injection cérébrale). Les animaux pourront recevoir des injections chroniques (maximum une injection par semaine pour l’intraveineuse, ou maximum toutes les 2 semaines pour les injections cérébrales), sur une durée maximale de 6 mois. Les injections intraveineuses se feront sous anesthésie générale, avec un délai maximal de 10 minutes entre l’anesthésie et le réveil. Un analgésique local sera administré avant chaque injection. Les injections lombaires et cérébrales se feront également sous anesthésie générale. Compte tenu de la complexité de ces injections, le délai entre l’anesthésie et le réveil est compris entre 30 minutes et 1 heure. Un analgésique global et un analgésique local seront administrés avant chaque injection.

Les souris SMA type 1 ont une espérance de vie très courte (environ 10 jours). Cela limite les études à long terme sur la maladie ou les traitements. Ces souris présentent des anomalies sévères dès la naissance (faiblesse musculaire extrême, incapacité à se déplacer, à s’alimenter ou à respirer normalement, poids moindre), donc les manipuler n’est pas un acte anodin car elles sont extrêmement fragiles. Le modèle SMA type 3 (forme modérée à légère) présente une progression plus lente. À partir de 3 à 4 semaines de vie environ, ces souris présentent des nécroses sèches au bout de la queue, puis les nécroses évoluent au niveau des oreilles, et beaucoup plus tard (1 an environ) à quelques orteils. Ces nécroses sèches sont attendues chez ces animaux, sans automutilation et n’entravent pas le comportement normal de l’animal (alimentation, déplacements, survie …). Les injections intraveineuses et lombaires peuvent entraîner des douleurs, une légère perte de poids et un risque d’infection au point d’injection. Les injections dans le système nerveux (dans le cerveau avec chirurgie sont des actes nécessitant une chirurgie. Elles peuvent entraîner chez l’animal des douleurs, une perte de poids, des infections, des modifications du comportement (comme une diminution de l’activité, des prostrations, des paralysies en cas de complications).

En fin de projet, tous les animaux seront euthanasiés afin d’analyser les différents tissus (muscles squelettiques, cœur, cerveau, foie, rein, cerveau, moelle épinière …).

La souris est l’espèce modèle de référence en recherche biomédicale, notamment pour les pathologies neurodégénératives et les maladies génétiques humaines. Elle présente une grande similitude génétique avec l’humain (environ 95 % de conservation des gènes) et une reproductibilité expérimentale élevée. Par ailleurs, des modèles bien caractérisés de la maladie de l’amyotrophie spinale (SMA) existent chez la souris, permettant une transposition pertinente des résultats précliniques. Le modèle type 1 reproduit une forme grave de la SMA, caractérisée par un déficit de la protéine impliquée, une faiblesse musculaire progressive, une perte rapide de motoneurones. Il permet de tester l’efficacité de traitements précoces et d’étudier les mécanismes pathologiques initiaux de la SMA. Ces souris seront utilisées au stade nouveau-né, car l’injection doit avoir lieu précocement, afin d’étudier les effets du traitement, sur ce modèle présentant une mortalité précoce (souvent avant l’âge de 10 jours sans traitement). Le modèle de SMA type 3 repose sur une mutation génétique similaire mais moins sévère, induisant une forme plus modérée de la maladie, avec une apparition tardive des symptômes et une espérance de vie normale. Il permet d’étudier les effets à long terme des traitements, la récupération fonctionnelle et les conséquences chroniques de la pathologie. Pour toutes ces raisons, ces animaux seront utilisés à partir de l’âge de 3-4 semaines, correspondant au moment d’apparition des symptômes.