Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 17/10/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-265775)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Dans ce projet, nous utiliserons des souris génétiquement modifiées qui développent la maladie d’Alzheimer (MA) et des activités épileptiques. Nous étudierons les effets de 3 antidépresseurs sur les activités épileptiques présentes chez nos souris. Pour cela, nous utiliserons des techniques d’enregistrement continu de l’activité cérébrale par électroencéphalographie. Compte tenu des connaissances actuelles sur les mécanismes d’action des antidépresseurs et de nos travaux antérieurs, nous suspectons un effet aggravateur de certains anti-dépresseurs et un effet protecteur pour d’autres sur l’activité épileptique dans le cadre de la MA. Notre projet pourrait, à long terme, permettre de limiter la survenue de l’épilepsie chez les patients atteints de la MA en remplaçant les traitements antidépresseurs aggravateurs par d’autres traitements ayant des bénéfices au moins similaires mais non responsables de l’accélération du déclin cognitif.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet a pour objectif de déterminer si certains antidépresseurs exacerbent les activités épileptiques présentes chez les souris modèles de la maladie d’Alzheimer et si d’autres antidépresseurs ont un rôle protecteur vis-à-vis de ces mêmes activités. Ainsi, si notre hypothèse se vérifie, ce projet justifiera la mise en place d’études cliniques permettant de tester cette hypothèse chez les patients. A long terme, ce projet pourrait donc permettre de mieux adapter les traitements et ainsi apporter un bénéfice considérable aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) en évitant de majorer leur épilepsie.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux anesthésiés et analgésiés auront une chirurgie (d’une durée maximale de 90 minutes) pour la pose d’électrodes afin de réaliser des électro-encéphalogrammes. Les encéphalogrammes des animaux seront réalisés en continu pendant 15 à 25 jours. Les anti-dépresseurs seront administrés par voie orale en les mélangeant à l’eau de boisson ou injectés durant 10 à 20 jours.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La chirurgie est susceptible d’induire une douleur modérée au stade post opératoire durant 24-48 heures. L’isolement des animaux au cours des enregistrements électrophysiologiques durera 15 à 25 jours : ceci peut induire un stress modéré. Cet isolement est indispensable à la conduite des enregistrements. Habituellement, les évènements épileptiques des souris modèles de la MA sont essentiellement des pointes isolées qui surviennent pendant le sommeil et ne sont pas associées à une modification comportementale. Mais l’administration chronique de certains antidépresseurs pourraient exacerber ces activités épileptiques et provoquer des crises d’épilepsie sévères et ainsi provoquer une atteinte précoce des points limites. Les pesées peuvent entrainer un stress léger de quelques dizaines de secondes. Le génotypage des animaux pourra entrainer une douleur légère de courte durée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux seront mis à mort en vue d’analyses histologiques.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le projet a pour objectif d’évaluer les effets des antidépresseurs couramment utilisés en clinique sur l’épilepsie dans la maladie d’Alzheimer (MA). L’épilepsie comme la dépression dépendent d’interactions qui se font entre différentes régions cérébrales au sein de larges réseaux, qui ne peuvent pas, à l’heure actuelle, être mimées dans de simples cultures cellulaires. Une approche par modélisation informatique des interactions entre maladie d’Alzheimer, épilepsie et antidépresseur ne pourra se faire que sur la base de données expérimentales qui ne sont que parcellaires pour le moment. Ainsi, nous sommes dans l’obligation d’utiliser un modèle murin de la MA qui ne peut donc être remplacé par aucun autre modèle.
2. Réduction
Le nombre d’animaux par groupe (n = 12 à 16) a été déterminé sur la base de nos études antérieures de l’activité épileptique des souris modèles de la MA, de sorte à avoir une puissance statistique suffisante pour les analyses nécessaires aux comparaisons intergroupes (4 différents traitements) et intragroupes (comparaisons entre chacun des 10 à 20 jours de traitement à la baseline).
3. Raffinement
Avant le début des enregistrements, les souris sont habituées à la présence de l’expérimentateur grâce à trois séances de manipulation de 10 minutes chacune. Si leur état semble se détériorer, une grille d’évaluation est utilisée pour décider de la conduite à tenir. Deux situations nécessitent une vigilance particulière : La chirurgie, qui peut entraîner douleur ou inconfort. Pour limiter cela, les animaux reçoivent un traitement analgésique avant l’opération, sont maintenus sous anesthésie générale pendant toute la durée de l’intervention, et un anti-inflammatoire est administré à la fin puis le lendemain de la chirurgie. Leur état est contrôlé chaque jour pendant les deux semaines suivant l’intervention. L’isolement lors des enregistrements EEG est nécessaire pour éviter que les souris ne rongent les câbles ou ne se perturbent entre elles. Comme un isolement prolongé peut nuire au bien-être, sa durée est réduite au maximum (15 à 25 jours, alors que la plupart des études sur le sujet imposent jusqu’à 5 semaines).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Dans ce projet, nous utiliserons des souris transgéniques modèles de la maladie d’Alzheimer. Cette lignée reproduit de nombreuses caractéristiques de la pathologie observées chez l’humain : plaques amyloïdes, déclin cognitif progressif et activités épileptiques, entre autres. Cette lignée constitue donc un modèle idéal pour l’étude des effets des antidépresseurs sur l’épilepsie dans la MA. Les animaux seront inclus dans le protocole à l’âge adulte, entre 3 et 5 mois. A cet âge, les souris modèles de la MA sont à un stade précoce de la maladie d’Alzheimer mais présentent déjà des activités épileptiques qui ne progressent pas avec l’âge.