Caractérisation des sous-populations de neurones « Ghost » de l’hypothalamus dans l’obésité.

L’obésité est un problème mondial, touchant plus de 13% de la population et entraînant des comorbidités graves telles que le diabète, l’hypertension et les maladies cardiaques. Cette condition résulte principalement de troubles de la balance énergétique. Cependant, les thérapies actuelles ont des limites en termes d’efficacité à long terme. Pour développer de nouvelles stratégies, il est essentiel de comprendre les mécanismes biologiques régulant la balance énergétique. Dans ce contexte, il existe dans notre cerveau des neurones capables de détecter différents nutriments issus de l’alimentation, afin d’adapter nos choix alimentaires. Certains de ces neurones ont longtemps été considérés comme responsables de la satiété, mais des études récentes ont dévoilé leur grande hétérogénéité. L’objectif est d’identifier ces sous-populations de neurones susceptibles de dysfonctionner dans l’obésité. Pour cela, une caractérisation de la structure, de l’activité électrique et de la fonction de ces neurones grâce à des lignées de souris transgéniques sera effectuée. Les bénéfices escomptés incluent une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans les dysfonctionnements neuronaux liés à l’obésité, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

À l’heure actuelle, l’Organisation Mondiale de la Santé estime à plus d’1 milliard le nombre de personnes obèses à travers le monde, ce qui représente un problème de santé publique de la plus haute importance. Malheureusement, les traitements disponibles à l’heure actuelle ne sont que peu efficaces pour lutter contre cette pathologie, et seules des techniques extrêmement invasives comme la chirurgie bariatrique permettent une perte de poids durable (sans garantie de succès systématique). Il est donc crucial d’approfondir nos connaissances sur les mécanismes biologiques participant au développement de l’obésité, dans l’espoir de fournir à l’avenir de meilleurs traitements aux personnes affectées. À court terme, notre projet apportera des informations nouvelles sur les mécanismes biologiques qui favorisent le développement de l’obésité et des comorbidités associées. En outre, il s’inscrit pleinement dans un contexte de recherche international visant à décrypter les rôles spécifiques des différentes souspopulations de « neurones de la satiété ». À plus long terme, ce projet pourrait ainsi conduire à la mise au point de nouvelles approches thérapeutiques pour lutter contre l’obésité.

Gavage oral (1440 animaux) : un gavage oral sera réalisé 1 fois par jour durant 5 jours, sans anesthésie. La durée de l’administration orale de tamoxifène ne dure que 15 secondes par animal, en prenant en compte la contention de l’animal et l’administration de l’agent pharmacologique à proprement parler. La durée de l’administration de la dose d’euthanasiant quant à elle ne dure que 10 secondes à prenant en compte la contention et l’administration en elle même.

Certaines souris de l’étude (à l’exception des souris de la lignée KISS-Cre-GFP) seront soumises à une administration orale de tamoxifène. Le tamoxifène est un agent pharmacologique susceptible d’induire des effets indésirables. Il induit une perte temporaire de tissu adipeux. Il entraine donc une perte de poids, qui est néanmoins temporaire. Le gavage oral est une méthode indolore, mais implique une immobilisation totale de l’animal, induisant du stress chez ce dernier. Des douleurs post-opératoires sont possibles pour les souris qui subiront une injection stéréotaxique bilatérale de virus (deuxième partie du projet, uniquement pour la lignée KISS-Cre-GFP), par neurochirurgie. Les nuisances les plus importantes sont attendues lors de la neurochirurgie. L’incision de la peau du crâne et la déshydration induite par l’anesthésie peuvent provoquer des douleurs post-opératoires. Ces douleurs devraient s’estomper dans les jours suivant la chirurgie, grâce au traitement analgésique mis en place.

Pour la procédure 1: toutes les souris seront gardés en vie à l’issue du gavage. Après des temps précis de régime hypercalorique, les souris seront mises à mort aux temps définis. Pour la procédure 2 : toutes les souris seront gardés en vie de la chirurgie. Après des temps précis de régime hypercalorique, les souris seront mises à mort aux temps définis.

La régulation du poids corporel et du comportement alimentaire sont depuis longtemps étudiés chez la souris, qui représente donc une espèce adaptée à ce type d’études. De plus, les lignées transgéniques dont nous avons besoin pour mener à bien ce projet ont été créées chez la souris. Enfin, la forte proximité biologique entre l’Homme et la souris en ce qui concerne le contrôle de la prise alimentaire fait de cette espèce un bon modèle prédictif. Toutes les souris de ce projet arriveront à l’âge de 6 semaines dans notre animalerie, mais nous ne débuterons les expériences qu’à partir de l’âge de 8 semaines, sur des souris adultes. Il est admis qu’à 8 semaines, la croissance des os est achevée, ce qui facilite les procédures impliquant une chirurgie stéréotaxique (car les points de repère anatomiques se situent sur le crâne). Les souris seront logées dans des cages collectives pour favoriser les interactions sociales