tolérabilité de produits administrés par voie orale et intraveineuse chez la souris

Ce projet vise à évaluer la tolérabilité de produits administrés par voie orale et intraveineuse chez la souris, en administration aiguë et répétée. L’objectif est de déterminer les effets potentiels sur les paramètres cliniques, le comportement, la mortalité, et les organes cibles, afin de garantir la sécurité des composés avant leur développement.

Ce projet vise à sécuriser les études d’efficacité en amont, en évaluant la tolérabilité des produits testés chez la souris, en administration aiguë et répétée. Lors de ces études, il est essentiel de s’assurer que les doses administrées ne génèrent pas d’effets indésirables non anticipés. L’objectif est de mieux cibler les plages de doses à utiliser dans les protocoles d’efficacité, en identifiant les seuils de tolérance et les éventuelles toxicités liées à la formulation ou à la voie d’administration. Cette approche permet d’éviter l’exposition inutile des animaux à des doses potentiellement délétères, tout en garantissant la robustesse des résultats obtenus dans les études suivantes. Les données générées permettront également d’optimiser les plans expérimentaux, de réduire les risques d’échec liés à une mauvaise tolérabilité, et de renforcer la qualité des dossiers réglementaires associés au développement des produits. Justification scientifique et éthique de l’usage du VAB : L’utilisation du VAB permet une administration intraveineuse sans contention physique prolongée. En méthode traditionnelle, les animaux doivent être maintenus dans un tunnel de contention pendant au maximum 6 heures, ce qui génère un stress important. Ce stress est d’autant plus problématique dans les protocoles à administration répétée, où il serait réitéré plusieurs fois. Avec le VAB, les animaux restent libres de leurs mouvements, ce qui réduit significativement le stress et améliore leur bien-être. Cette approche est donc scientifiquement pertinente pour garantir des données fiables, et éthiquement justifiée pour respecter les principes du raffinement dans l’expérimentation animale.

Dans le cadre des administrations intraveineuses, deux modalités sont envisagées : Administration aiguë : chaque injection est réalisée sur un animal vigile après passage dans une enceinte thermostatée à 38°C avec une durée maximale de 15 minutes, la durée de l’administration est courte, généralement comprise entre 5 et 10 secondes. Perfusion lente : l’administration est réalisée sur animaux implantés , qui leur permettent d’avoir une totale liberté de mouvement, elle peut durer jusqu’à 6 heures. Pour les procédures par gavage, les administrations sont brèves, inférieures à 10 secondes. Fin de procédure : À l’issue des expérimentations, les animaux seront anesthésiés profondément. Un prélèvement sanguin terminal sera alors réalisé, suivi d’une euthanasie sans réveil, conformément aux recommandations éthiques et réglementaires en vigueur.

Les études de tolérabilité visent à identifier les effets délétères liés à l’administration de composés, immédiats ou après expositions répétées. Bien que supposés bien tolérés, certains effets peuvent survenir selon la dose, la formulation ou la voie d’administration. Les injections IV peuvent provoquer des réactions locales (érythème, œdème, hématome, croûte), notamment en cas d’irritation liée au véhicule. Les administrations orales peuvent entraîner des troubles digestifs, une baisse de consommation alimentaire ou une perte de poids. Ces effets seront surveillés quotidiennement. Le traitement est interrompu en cas de signes cliniques sévères : apathie, prostration, yeux fermés, décubitus latéral, piloérection, tremblements, convulsions, œdème sévère, perte de poids ≥ 20 %, ou absence d’alimentation (liste non exhaustive). Ces critères permettent de limiter la douleur sans compromettre les résultats. Lors d’administrations répétées, l’évolution clinique sera suivie avec attention. Une adaptation des doses ou de la durée pourra être envisagée en cas de toxicité. Les injections seront réalisées dans les règles de l’art. La couleur de la peau (pâleur) et le comportement seront observés le lendemain pour détecter toute atteinte physiologique. Afin de faciliter l’injection IV et éviter le passage en périveineux, les animaux sont placés au maximum 15 minutes dans une enceinte thermostatée à 38°C. Chez les animaux porteurs de VAB implantés à la veine jugulaire, des effets indésirables spécifiques peuvent apparaître : réactions locales (érythème, œdème, croûtes, hématomes), gêne ou douleur à la manipulation, risque d’infection ou de déplacement du dispositif. Une surveillance renforcée est mise en place : inspection du site, suivi du comportement et de l’état général, mesures d’hygiène strictes. Toute anomalie est évaluée par le porteur de projet ou le personnel du bien-être animal, et peut conduire au retrait de l’animal de l’étude.

À l’issue de chaque procédure, les animaux seront mis à mort de manière éthique et réglementaire, après un prélèvement sanguin terminal réalisé sous anesthésie profonde. Ce prélèvement a pour objectif de détecter d’éventuels effets indésirables ou toxiques du composé testé, notamment par l’analyse de biomarqueurs spécifiques. Par ailleurs, une nécropsie sera systématiquement effectuée afin d’identifier, par observation macroscopique, d’éventuelles altérations des organes cibles, permettant ainsi une évaluation complète de l’impact du traitement.

Sur la base de la littérature scientifique, aucun modèle invertébré ne permet à ce jour de reproduire de manière fiable les mécanismes physiopathologiques ciblés par nos produits, notamment ceux liés à des atteintes systémiques ou métaboliques. Les modèles murins, tels que le rat et la souris, présentent une homologie génétique d’environ 90 % avec l’humain, ce qui en fait des espèces de choix dans les études pharmacologiques. Le choix d’utiliser à la fois le rat et la souris repose sur le fait que nos modèles d’efficacité ont été développés spécifiquement dans l’une ou l’autre de ces espèces. Il est donc pertinent, avant de procéder aux tests d’efficacité, de vérifier la tolérabilité des produits dans l’espèce concernée par le modèle utilisé.Le test de tolérabilité chez le rat fait l’objet d’une autorisation indépendante de celle-ci. La présente autorisation porte sur le modèle souris. Les animaux utilisés dans ce projet seront des individus jeunes adultes, âgés de 8 à 10 semaines. Ce stade de développement est choisi car il correspond à une période où les animaux sont suffisamment matures sur le plan immunologique et physiologique, tout en étant encore dans une phase de stabilité métabolique. Cela permet d’obtenir des données fiables et reproductibles sur la tolérabilité des composés testés, tout en limitant les biais liés à l’âge ou au développement.