Evaluation de nouveaux médicaments dans le traitement de l’ischémie cérébrale néonatale en combinaison avec l’hypothermie thérapeutique

Trois à cinq nourrissons sur 1 000 souffrent d’hypoxie-ischémie à la naissance. L’hypoxie correspond à un défaut d’apport d’oxygène et l’ischémie un défaut d’afflux sanguin au cerveau. Les causes courantes sont des complications pendant l’accouchement (cordon ombilical autour du cou, rupture utérine…), des problèmes chez la mère (hypertension, diabète gestationnel, infections) ou chez le nouveau-né (prématurité, infections…). Il se développe alors chez le nourrisson une lésion cérébrale. Cet événement est une cause majeure de handicap persistant, voire de mortalité périnatale. En effet, 40 à 60% des enfants ayant souffert d’hypoxie-ischémie néonatale meurent avant 2 ans de vie ou présentent des déficits neurologiques sévères. Ces déficits neurologiques à long terme sont principalement des troubles de l’apprentissage et des retards intellectuels mais également de l’épilepsie, des troubles de la vision ou de l’audition. Le seul traitement validé et utilisé en clinique est l’hypothermie thérapeutique. La température corporelle du nourrisson est réduite pour ralentir le métabolisme ce qui donne au cerveau une chance de récupérer. Malheureusement près d’un nouveau-né sur deux n’y répond pas favorablement. En plus de son efficacité partielle, l’hypothermie a une fenêtre d’action limitée puisqu’elle doit être initiée dans les 6 heures suivant la naissance et est responsable d’effets indésirables comme des troubles cardiovasculaires, respiratoires, des convulsions… Ces effets potentiels imposent une surveillance médicale étroite des nouveau-nés en hypothermie thérapeutique. Nous avons développé des candidats médicaments qui agissent sur plusieurs mécanismes neuroprotecteurs dans le cerveau. Nous avons déjà montré chez un modèle rongeur juvénile que nos composés réduisent les lésions cérébrales et les séquelles à long terme de l’hypoxie-ischémie du nouveau-né. Notre objectif est maintenant de démontrer, toujours chez le modèle rongeur juvénile, que nos candidats médicaments peuvent agir en synergie avec l’hypothermie thérapeutique afin d’augmenter la survie des nouveau-nés souffrant d’hypoxie-ischémie et diminuer les potentielles séquelles neurologiques.

Un traitement médicamenteux pour les lésions hypoxiques-ischémiques néonatales pourrait apporter plusieurs bénéfices significatifs : – réduction de l’incidence et de la gravité des séquelles neurologiques à long terme, telles que la paralysie cérébrale, les troubles cognitifs et les retards de développement ; – amélioration de la qualité de vie des enfants affectés et de leurs familles, en diminuant le besoin de soins spécialisés et de rééducation ; – élargissement de la fenêtre thérapeutique : Si le nouveau traitement peut être administré plus tardivement que l’hypothermie (qui doit être initiée dans les 6 heures suivant la naissance), il pourrait bénéficier à un plus grand nombre de nouveau-nés, y compris ceux qui ne peuvent pas recevoir immédiatement des soins spécialisés ; – Possible effet synergétique réduîsant la durée ou l’intensité de l’hypothermie et minimisant ainsi les effets secondaires comme les troubles cardiovasculaires ou respiratoires. – Personnalisation des soins qui pourraient être adaptés à chaque cas : le traitement médicamenteux pourrait être utilisé en complément ou comme alternative à l’hypothermie ; – Réduction des coûts pour les familles et les systèmes de santé, en diminuant la nécessité de soins intensifs prolongés et de rééducation à long terme ;. – Accessibilité dans les régions où les équipements pour l’hypothermie thérapeutique ne sont pas disponibles. En parallèle, le développement d’un tel médicament pourrait également contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents de la pathologie, ouvrant la voie à d’autres innovations thérapeutiques.

Certaines interventions concernent tous les animaux : – une procédure chirurgicale permettant de réduire l’afflux sanguin et d’oxygène au cerveau sera réalisée. L’acte chirurgical dure moins de 10 min par animal. Les animaux sont ensuite placés dans une chambre à hypoxie pour une exposition à un air faible en oxygène pendant 90 minutes. Cette procédure chirurgicale induit une lésion cérébrale localisée chez les animaux. D’autres interventions ne concernent que des groupes d’animaux : – Une hypothermie thérapeutique pratiquée pour mimer l’intervention réalisée chez les nouveau-nés : les animaux seront placés dans une chambre permettant d’abaisser leur température corporelle de façon contrôlée pendant 3 heures. – l’administration de l’un des candidats médicaments par injection. 3 schémas d’administrations seront réalisés : – Schéma 1 : une administration par jour pendant 3 jours soit à J7, J8 et J9. – Schéma 2 : une administration à J7 puis deux administrations par jour à J8 et J9 – Schéma 3 : schéma 1 ou 2 prolongé sur 2 semaines – Des tests moteurs: ces tests sont effectués de l’âge 8 jours à l’âge 16 jours. Le test de redressement est effectué quotidiennement entre J7 et J10 et prend moins d’une minute par animal. Le test de la marche est effectué quotidiennement entre J8 et J10 et prend 2 min par animal en deux sessions de 1 min. Le test de la géotaxie est effectué quotidiennement entre J8 et J16 et prend 1 min par animal en deux sessions de 1 min. Le test de la grille et de la suspension à un fil sont réalisés entre J14 et J16 et prennent une minute en deux sessions de 1 min. Une acclimatation préalable permettra de préparer les animaux afin de réduire leur stress lié à la manipulation par les expérimentateurs.

L’induction de l’hypoxie-ischémie cérébrale implique une procédure chirurgicale et donc un stress et de la douleur pour les animaux du fait de la procédure en elle-même, de l’isolement, de la gestion post-opératoire et des manipulations répétées, ainsi que de la gestion de la température (hypothermie ou réchauffement quand les animaux sont replacés avec la mère ou en groupe). Les animaux peuvent également souffrir de complications chirurgicales, d’infections ou douleurs post-opératoires. Les animaux souffrent de lésions cérébrales qui miment les lésions cérébrales observées chez les nouveau-nés. La durée et l’intensité des déficits dépendent de l’étendue des lésions cérébrales induites et des traitements administrés afin de réduire ces lésions. Les animaux présenteront donc des déficits moteurs et cognitifs ainsi qu’une prise de poids généralement moins rapide. Les déficits moteurs attendus sont un retard de l’ouverture de yeux, un retard d’acquisition de la marche, une perte de coordination musculaire et une difficulté à maintenir l’équilibre. Les déficits cognitifs sont des troubles de la mémoire spatiale et des troubles de l’apprentissage. En dehors de l’acte d’injection lui-même, l’administration d’un candidat-médicament n’a pas démontré d’effet indésirable dans nos études préliminaires aux doses qui seront utilisées.

Tous les animaux seront mis à mort à l’issus du projet afin de prélever les cerveaux qui seront utilisés pour des analyses permettant de caractériser les lésions cérébrales induites et les effets protecteurs de nos candidats médicaments

Le rat est une espèce couramment utilisée en recherche translationnelle. L’étude préclinique de l’hypoxie-ischémie néonatale est largement documentée dans la littérature scientifique. Le modèle classiquement utilisé et que nous utiliserons dans ce projet est l’induction de l’hypoxie-ischémie chez le rat de 7 jours. Le rat de 7 jours est un choix particulièrement adapté car à cet âge, son cerveau est au stade de développement proche de celui d’un nouveau-né humain à terme. Cela permet de mieux reproduire les réactions biologiques et les mécanismes cellulaires qui se produisent lors d’une hypoxie-ischémie chez les nouveau-nés. Ce modèle bien établi chez le rat offre une approche scientifique rigoureuse et fiable, permettant de mieux comprendre la maladie et d’avancer dans la recherche de traitements efficaces pour protéger le cerveau des nouveau-nés victimes d’hypoxie-ischémie.