Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 22/09/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-752035)
1 680 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dont 1 440 dans des procédures d’un niveau de souffrance sévère. Elles reçoivent quotidiennement de l’oxaliplatine et des candidats médicaments, par voie orale, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse, jusqu’à développer une allodynie, cette hypersensibilité qui rend douloureux un contact ordinaire. S’y ajoutent des tests comportementaux et des enregistrements électromyographiques hebdomadaires, avant une anesthésie profonde suivie d’une perfusion intracardiaque qui les tue. Le porteur justifie le recours aux souris par le fait que les neuropathies périphériques mettent en jeu plusieurs types cellulaires, et conclut que « ce degré de complexité ne peut être atteint qu’avec un modèle animal ».
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les neuropathies périphériques et les douleurs neuropathiques font partie des effets indésirables fréquents et sévères des chimiothérapies à base de platine. Ces effets indésirables peuvent conduire à une réduction des doses, voire à un arrêt des traitements anticancéreux, ce qui peut entraîner un échec thérapeutique. Les médicaments actuellement disponibles sur le marché pour contrer ces neuropathies périphériques ne montrent pas d’effet neuroprotecteur suffisant pour atténuer significativement les symptômes et permettre la poursuite du traitement par chimiothérapie. L’objectif de ce projet est de tester l’effet neuroprotecteur de plusieurs candidats-médicaments sur un modèle murin de douleurs neuropathiques lié à la prise de composés anti-mitotiques. Si un effet bénéfique est observé, l’étude visera également à comprendre la pharmacodynamique de ces candidats-médicaments. Divers échantillons biologiques pourront être prélevés sur les modèles après sacrifice, notamment le nerf sciatique, la peau plantaire, les ganglions de la racine dorsale de la moelle spinale et le plasma.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra d’approfondir la compréhension des mécanismes impliqués dans la douleur neuropathique induite par les composés anti-mitotiques, tels que l’oxaliplatine. Il pourrait ainsi contribuer à l’identification de nouvelles approches thérapeutiques en évaluant l’efficacité neuroprotectrice de certains composés pharmacologiques. Ces douleurs, souvent invalidantes, peuvent constituer un frein à la poursuite des traitements anticancéreux, conduisant parfois à une réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement. Trouver un moyen de limiter ces effets secondaires permettrait non seulement d’améliorer la prise en charge des patients, mais aussi d’optimiser le taux de succès des thérapies anticancéreuses en garantissant une meilleure adhésion aux protocoles de soin.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Le projet inclut des traitements chroniques (quotidien) par voie orale, injection intrapéritonéale ou sous-cutanée (durée de quelques dizaines de secondes). Des injections intra-veineuses pourront également être réalisées à une moindre fréquence (ex. 1x par semaine et d’une durée de 1 à 2 minutes). Ils seront soumis à des tests comportementaux visant à évaluer l’allodynie (l’allodynie étant une hypersensisbilité à un stimulus normalement indolore, d’une durée de quelques secondes). Ils seront également soumis à des enregistrements électromyographiques (durée de 10 minutes environ). Tous ces tests se dérouleront une fois par semaine maximum.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Ce projet impliquera plusieurs nuisances pour les souris utilisées. L’administration de composés anti-mitotiques, tels que l’oxaliplatine, est susceptible d’induire des douleurs neuropathiques, pouvant se manifester par une hypersensibilité, une allodynie ou une altération du comportement général. Le traitement quotidien des souris peut également induire un stress, particulièrement lors des premières administrations. De plus, les tests comportementaux réalisés pour évaluer ces douleurs peuvent générer une contrainte supplémentaire. Enfin, en fin d’expérimentation, les animaux seront soumis à une anesthésie profonde suivie d’une perfusion intra-cardiaque, entraînant leur mise à mort pour permettre les analyses histologiques. Toutes ces procédures seront réalisées en veillant à minimiser la souffrance animale.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront mis à mort afin de collecter les tissus pour des analyses complémentaires (histologie).
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les processus pathophysiologiques des neuropathies périphériques impliquent l’interaction de plusieurs types cellulaires. Ce degré de complexité ne peut être atteint qu’avec un modèle animal.
2. Réduction
Le nombre de souris (n par groupe) a été optimisé pour assurer l’obtention de résultats statistiquement significatifs. Ceci permet donc de réduire le nombre d’animaux nécessaire et d’optimiser l’utilisation de chaque souris. Des études publiées dans la littérature scientifique suggèrent qu’un nombre de 12 souris par groupe est nécessaire pour obtenir des résultats statistiquement significatifs. Ainsi, pour ce projet, nous travaillerons avec n=12 souris par groupe pour détecter d’éventuels effets significatifs de candidats médicaments dans modèle animal de douleur neuropathique.
3. Raffinement
Le raffinement sera basé sur : (i) la présence d’objets d’enrichissement (papiers pour nids, tunnels en carton), (ii) des approches d’analgésies quand nécessaire, (iii) et le contrôle strict des paramètres physiologiques des animaux (poids, température corporelle). Les animaux seront hébergés par 4 au maximum, avec accès ad libitum à l’eau et à la nourriture. La souffrance des animaux sera limitée au maximum grâce à la recherche quotidienne de signes indicateurs de souffrances. Le projet a défini des points limites. Si un de ces points limites est atteint, le responsable de l’étude sera informé et l’animal sera mis à mort. Si des signes de souffrances sont détectés, le responsable de l’étude sera informé, et un analgésique sera administré. Dans le cas où le traitement analgésique se révèlerait être inefficace, l’animal sera mis à mort.Les actes chirurgicaux seront réalisés sous anesthésie (avec de la kétamine et de la xylasine) et inclut une stratégie d’analgésie systémique (avec de la buprénorphine) et locale (avec de la lurocaïne).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris possède un système nerveux complexe, qui présente des similitudes avec le système nerveux humain. D’après la littérature et l’expérience du personnel du laboratoire, ce modèle d’étude est reproductible et pertinent pour l’étude des neuropathies. La souris est donc un modèle approprié permettant la mise en place de protocoles expérimentaux courts, efficaces, simples et reproductibles. Nous avons le matériel chirurgical et les équipements dédiés aux études impliquant des souris. Ce projet utilisera des souris âgées de 12 semaines à leur arrivée, ce qui correspond à un âge adulte chez la souris.