Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 16/12/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-807867)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Dans ce projet nous voulons évaluer l’effet du blocage d’un canal au calcium particulier, au cours de l’insuffisance cardiaque gauche ; pour cela nous utiliserons deux modèles chez la souris car l’insuffisance cardiaque a plusieurs causes : un modèle de crise cardiaque (infarctus du myocarde) et un modèle mimant le diabète et l’hypertension. L’infarctus du myocarde (IM) est un problème de santé publique majeur : le nombre de cas est estimé à 120 000 par an en France. Environ une personne sur dix décède dans l’heure qui suit l’IM et une personne sur 7 de plus dans l’année suivante. C’est une maladie qui évolue et cause des anomalies dans le rythme des battements cardiaques et/ou une insuffisance cardiaque (IC) chronique ; cela est responsable à terme du décès des patients. L’IC correspond à l’incapacité du cœur à pomper suffisamment de sang pour répondre aux besoins de l’organisme. Cela entraine des conséquences dramatiques non seulement pour le cœur mais également pour les autres organes notamment les poumons, les reins, le foie et les muscles. Dans les cellules cardiaques, le calcium est un élément essentiel à la régulation du rythme et de la fonction cardiaque. La régulation des canaux au calcium est donc une piste pour de nouveaux traitements. Il a déjà été montré que le blocage de notre cible donnait une protection contre le développement de l’IC dans un autre modèle. Mais l’IC peut avoir de nombreuses causes, il faut donc confirmer cet effet protecteur dans des modèles différents.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Alors que la qualité de vie des patients atteints d’IC s’est considérablement améliorée au cours des 25 dernières années, la mortalité reste élevée. Près de la moitié des patients décèdent dans les cinq ans qui suivent le diagnostic. Les traitements actuels pour l’IC sont essentiellement des anti-hypertenseurs qui agissent sur le système neurohormonal et/ou des diurétiques qui diminuent la congestion pulmonaire : ils ne traitent pas la cause, c’est-à-dire la diminution de la fonction du cœur. En conséquence, de nouveaux traitements sont nécessaires et donc de nouvelles avancées dans le traitement de l’IC doivent être réalisées. Notre canal d’intérêt apparaît comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour cette maladie encore incurable. Par une approche à différents niveaux, molécule-cellule-organe-animal, ce projet contribuera à la compréhension de la fonction de ce canal dans les maladies cardiaques. Ce projet a un fort potentiel pour traduire la recherche en une meilleure prise en charge des patients en identifiant une cible thérapeutique innovante. Des inhibiteurs de notre canal cible, qui sont déjà utilisés chez les patients pour les maladies inflammatoires, pourraient ainsi rapidement servir à traiter l’IC.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Certains animaux subiront une chirurgie au niveau du cœur, sous anesthésie générale et analgésie, pour mimer un infarctus du myocarde ; cette opération dure environ 15 minutes. Tous les animaux auront une chirurgie sous anesthésie générale et analgésie pour implanter un capteur de télémétrie : cette opération dure environ 20 minutes ; certains seront implantés en même temps avec un mini-dispositif qui diffuse un produit pharmaceutique ; cela n’allonge quasiment pas la durée de l’opération. Tous les animaux recevront le traitement bloqueur du canal cible ou le placebo par gavage par la bouche, pendant 7 à 14 jours, une fois par jour. Cet acte nécessite une contention et prend environ 30 secondes pour chaque animal. Tous les animaux seront suivis par échocardiographie sous anesthésie ; cette procédure est non invasive, dure environ 15 minutes, 3 à 4 échographies par animal. Ils seront également suivis par électrocardiogramme grâce aux capteurs de télémétrie, de façon non invasive également ; enregistrement pendant 24h de l’animal dans sa cage, 2 fois par animal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La chirurgie pour l’infarctus du myocarde cause une douleur importante immédiatement après l’opération et pendant plusieurs jours. Ensuite, le développement de l’IC implique des symptômes de la maladie : une accumulation de liquide dans les poumons qui causent faiblesse, difficultés respiratoires et perte de poids. Ces symptômes apparaissent progressivement et à des degrés de gravité variables selon les animaux. L’administration par voie orale du traitement implique un stress passager car il faut maintenir les animaux fermement pendant quelques secondes chaque jour. La chirurgie pour l’implantation des capteurs et des dispositifs de diffusion induit une douleur légère à modérée pendant 12 à 24h après la chirurgie. Un inconfort peut exister à cause de la présence sous la peau de ces deux implants, qui restent implantés 4 semaines. Du fait d’une mutation, une partie des animaux utilisés développe une obésité et un diabète (taux anormaux de glucose et d’insuline dans le sang).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux sont euthanasiés à l’issue des procédures afin de prélever le cœur ainsi que d’autres organes, pour compléter les données physiologiques par des études de biologie moléculaire.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Notre bloqueur du canal cible a été testé et a prouvé son efficacité dans un autre modèle d’IC gauche. Néanmoins, l’insuffisance cardiaque chez l’humain est dépendante de nombreux facteurs et peut être la conséquence de nombreuses maladies ; il est donc important de tester ce nouveau traitement dans différentes conditions et c’est pourquoi nous voulons le faire dans deux modèles dans cette étude. Au vu du niveau de complexité et de la spécialisation des cellules cardiaques, aucun système d’étude in vitro ne permet actuellement d’analyser la fonction et le dysfonctionnement cardiaque. Ainsi le recours à des modèles animaux reste impératif. Le cœur est un organe complexe, composé anatomiquement de plusieurs compartiments et physiologiquement de plusieurs tissus spécialisés. De plus, notre étude porte sur l’effet d’un traitement sur le cœur en conditions pathologiques, il est donc indispensable d’étudier le cœur intégré à l’organisme ; les modélisations par ordinateur ne sont pas suffisantes pour mimer une telle complexité. Il est donc nécessaire pour l’évaluation de la fonction cardiaque d’utiliser un mammifère entier adulte afin de s’approcher le plus possible des mécanismes physiopathologiques humains. La souris est un bon modèle car les gènes étudiés sont conservés.
2. Réduction
Une planification à l’aide de logiciels de statistiques nous a permis de déterminer le nombre d’animaux minimum nécessaire pour obtenir des résultats fiables, pour chaque objectif du projet. De plus, au sein d’une procédure expérimentale, les lots de souris sont soumis à diverses techniques d’études afin de réduire le nombre d’animaux utilisés et maximiser le recueil de données sur les mêmes animaux. En fin d’expérimentation, les animaux seront euthanasiés et des expériences de biologie moléculaire et des études sur tissus ou cellules isolés seront effectuées afin d’optimiser les ressources à notre disposition et ainsi réduire le nombre d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Les animaux élevés au sein de l’animalerie seront pris en charge et observés de leur naissance à leur euthanasie. Les cages des animaux seront enrichies et les animaux seront suivis par un personnel spécifiquement formé. Les animaux seront hébergés en groupes sociaux stables formés d’individus compatibles, dans une pièce où les paramètres environnementaux (température, hygrométrie, lumière) et sanitaires sont contrôlés. Les interventions chirurgicales se font sous anesthésie générale et les animaux reçoivent une analgésie pré- et post-opératoire. Les souris feront l’objet d’une surveillance quotidienne et de pesées régulières en fonction des procédures. Une grille de score a été définie, évaluant les paramètres suivants : apparence physique, poids et état du cœur (par échocardiographie). Des points limites, en fonction du score obtenu selon cette grille, ont été décidés, menant à l’administration d’analgésie supplémentaire ou à l’euthanasie.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris constitue un bon modèle cardiovasculaire car c’est un rongeur possédant un cœur à 4 cavités et une physiologie semblable à l’être humain. De ce fait, cette espèce est la plus couramment utilisée comme modèle d’étude de la fonction cardiovasculaire. De plus, il a été démontré que nos protéines d’intérêt retrouvées chez l’être humain ont des fonctions similaires chez la souris. Ainsi, ces animaux représentent un bon modèle sur le plan physiologique et génétique. Des souris adultes âgées d’environ 2 mois seront utilisées car c’est à cet âge que l’IC se développe le plus rapidement. Les souris mutantes sélectionnées développent un diabète et une obésité, qui constituent des facteurs de risque importants de l’insuffisance cardiaque ; de ce fait, c’est un bon modèle pour mimer l’insuffisance cardiaque multifactorielle chez la souris.