Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 29/07/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-812161)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Face à la crise des opioïdes largement répandue en Amérique du Nord, et qui menace aussi les pays européens, il est devenu essentiel de développer de nouveaux médicaments analgésiques non opioïdes, plus sûrs et sans risques d’addiction. L’objectif de ce projet est d’évaluer l’efficacité de nouveaux candidats-médicaments non addictifs et de mieux comprendre comment ils traitent la douleur. Les candidats- médicaments développés par le laboratoire ont montré un effet antidouleur significatif chez les rats et les souris. Pour renforcer ces résultats, nous utiliserons des techniques d’imagerie cérébrale pour observer les effets de ces médicaments sur le cerveau. Cette imagerie nous permet de visualiser et de comprendre les effets précis de ces molécules. Dans cette étude, nous utiliserons l’imagerie fonctionnelle pour observer la réponse du cerveau après l’administration des candidats-médicaments en les comparant à des analgésiques de référence. Cette méthode nous aide à mieux comprendre comment ces médicaments agissent sur le cerveau et à confirmer leur potentiel en tant que traitements sûrs et efficaces contre la douleur.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les candidats médicaments développés par le laboratoire sont des molécules très affines et sélectives pour leur cible. Leur haute affinité les rend actives à faible dose et leur sélectivité limite les effets indésirables. Ces molécules ont montré des activités thérapeutiques très intéressantes lors d’études pré-cliniques. L’imagerie fonctionnelle permettrait d’apporter des informations complémentaires sur les mécanismes pharmacologiques de ces molécules et ainsi mieux comprendre leurs effets thérapeutiques. Dans ce projet nous nous intéresseront à leur effet analgésique et cela pourra aboutir au développement de potentiels nouveaux analgésiques plus sûrs pour les humains.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Dans les deux expériences, chaque animal subira une chirurgie préalable (1h30) aux sessions d’imagerie. Cette chirurgie se fera sous anesthésie générale et sera complétée d’une anesthésie locale, d’une analgésie et d’une injection d’anti-inflammatoires. A J+2 et J+4 de cette chirurgie, 2 sessions d’imagerie d’une heure et demie (30 min de préparation + 1 heure d’acquisition) auront lieu. Les sessions d’imagerie se font chez l’animal éveillé libre des ses mouvements dans l’expérience 1 et sous anesthésie au cours de l’expérience 2. Au cours des sessions d’imagerie de l’expérience 2, le candidat-médicament sera injecté en sous-cutané puis un court stimulus sera appliqué par un courant électrique sur la patte de l’animal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La chirurgie nécessaire pour préparer l’animal à l’imagerie, peut occasionner une douleur locale ainsi que du stress physique immédiatement après la procédure. Elle peut également conduire à une réduction temporaire de la prise alimentaire due à l’inconfort lors de la mastication et provoquer une perte de poids. De plus, l’implantation d’un dispositif pour l’imagerie éveillée, le cas échéant, peut engendrer une douleur post-opératoire et une gêne. Au cours de l’acquisition d’imagerie, le stimuli électrique appliqué provoquera une douleur courte et transitoire de la patte
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Dans un objectif de réduction de la douleur et pour le bien être des animaux, ils ne pourront pas être réutilisés. Ils seront donc euthanasiés à la fin de chaque procédure.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’objectif du protocole est d’étudier la réponse du cerveau à l’effet analgésique d’un candidat médicament. La douleur étant un processus physiologique complexe, il n’existe pas actuellement de modèle in vitro permettant d’étudier l’intégration et le traitement du message nerveux douloureux dans sa globalité.
2. Réduction
Les analyses seront effectuées avec 8 animaux par condition, afin d’assurer une puissance statistique suffisante. Pour la procédure 1, ce nombre a été augmenté à 9 du fait d’une possible perte des dispositifs de maintien de la sonde. Pour réduire le nombre d’animaux, chaque animal pourra réaliser jusqu’à trois acquisitions d’imagerie
3. Raffinement
La douleur sera prise en charge à chaque étape de l’expérience (pré, per et post-opératoire) afin d’être minimisée. Les animaux seront suivis quotidiennement à l’aide d’une grille de score permettant dévaluer leur état général selon différents critères (apparence, comportement, poids). En cas de mal-être constaté, des mesures seront prises pour améliorer l’état de l’animal. Le stress sera minimisé grâce à une habituation aux expérimentateurs, un hébergement en groupe et des enrichissements. Le nombre d’animaux utilisés sera réduit au minimum selon les résultats de tests statistiques. En cas d’atteinte de points limites, les animaux seront euthanasiés.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le rat est une espèce utilisée très régulièrement dans le développement préclinique de médicaments et l’étude physiopathologique du système nerveux central. Les premières études précliniques caractérisant les effets analgésiques du candidat médicament ont été réalisées chez le rat. Dans un souci de reproductibilité, le rat semble donc l’espèce la plus adapté à notre étude . Il s’agit également d’une espèce bien adaptée à la méthode d’imagerie. Les rats seront âgés de 6 semaines (225-250g) à leur arrivée au laboratoire afin d’étudier l’effet des agents pharmacologiques sur des cerveaux pleinement développés.