Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 10/03/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-890811)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative progressive avec destruction des neurones dopaminergiques. Les patients ne présentent pas de symptômes jusqu’à ce que 50 à 70% des neurones à dopamine soient détruits. Les principaux symptômes engendrés par cette perte neuronale sont des tremblements, des difficulté dans les mouvements fins, des rigidité des membres. A ce jour le traitement le plus efficace de ces symptômes moteurs est la L-DOPA. Mais un traitement continu à la L-DOPA engendre l’apparition de dyskinésies (mouvements involontaires, positions aberrantes, torsions….) chez approximativement 40% des patients après 4 à 6 ans de traitement et jusqu’à 90% des patients après 10 ans de traitement. Un des objectifs thérapeutiques majeurs dans le cadre la maladie de Parkinson est de maintenir le plus longtemps possible le traitement à la L-DOPA tout en retardant l’apparition des dyskinésies ou en corrigeant les dyskinésies déjà en place. Une des activités de notre centre de recherche est de développer de nouvelles molécules ayant pour cible le système nerveux central. L’objectif du projet sera donc d’évaluer sur un modèle de rat parkinsonien les effets de nos nouveaux composés sur des dyskinésies déjà en place suite à un traitement au préalable à la L-DOPA ou vérifier les effets d’une coadministration de nos composés avec la L-DOPA sur l’apparition des dyskinésies.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les procédures mises en oeuvre permettront d’évaluer la capacité de nouvelles entités pharmacologiques à moduler/corriger les dyskinésies induites par la L-DOPA chez des rats parkinsoniens. A long terme, ce projet permettra de générer des données scientifiques pré-cliniques indispensables au processus de développement de nouveaux candidats médicaments, notamment avant le passage en phase de tests cliniques chez l’homme.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
-Administration intracérébrale d’un composé : procédure chirurgicale sous anesthésie d’une durée maximale de 30 minutes, effectuée une seule fois. -Traitement unique ou chronique d’un traitement de référence de la maladie de Parkinson ou de nouvelles molécules à tester, pendant une durée maximale de 4 semaines. -Les effets des traitements seront évalués par des observations comportementales (locomotion, mouvements, postures) pouvant durer jusqu’à 4 heures, 2 fois par semaines maximum.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Nuisances liées à la chirurgie : douleur liée à l’incision, stress lié à la contention, à la manipulation avant introduction dans la boite d’induction de l’anesthésie. Stress lié à l’hébergement individuel lors de la phase de réveil post chirurgical. Nuisances liées à la lésion : difficultés à se mouvoir ou à se nourrir, perte de poids transitoire. Nuisances liées à l’administration chronique de composés pouvant entrainer le développement de comportements, de postures aberrentes et d’altérations du contrôle des mouvements. Problèmes de tolérance à ces nouveaux produits, stress lié à la contention lors de l’administration de ces produits, douleurs liées aux injections. Nuisances liées aux tests comportementaux : stress lié aux observations dans des enceintes confinées. Impossibilité d’exprimer un comportement naturel pendant une durée limitée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
L’ensemble des animaux seront mis à mort à l’issue de la procédure. En effet la lésion intracérébrale ne permettra pas une réutilisation des animaux dans d’autres procédures. De plus les traitements pharmacologiques ou les tests comportementaux pourraient interragir avec d’autres expérimentations.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’objectif du projet est d’évaluer les effets de nouvelles molécules sur un animal présentant des symptômes de la maladie de parkinson. Installer un modèle de parkinson et évaluer des comportements ne peuvent se faire que sur un animal vigile. Il n’existe pas à ce jour de méthode de substitution (in vitro ou in silico) suffisante pour répondre aux objectifs scientifiques de ce projet.
2. Réduction
En raison de la variabilité liée aux études comportementales, un effectif de 10 animaux par groupe est nécessaire pour la robustesse des tests statistiques. Il existe un taux d’échec des lésions de l’ordre de 30%. Ainsi afin d’avoir un nombre suffisant d’animaux pour les tests statistiques, 14 animaux par groupe au moment de la chirurgie seront nécessaires. Les tests de plusieurs molécules ou plusieurs doses d’une même molécule pourront être groupés afin de n’utiliser qu’un seul groupe témoin et le cas échéant qu’un seul groupe recevant une molécule de référence.
3. Raffinement
Les animaux sont hébergés en animalerie centrale (température et hygrométrie contrôlées) groupés par 2 à 4 par cage. Une période de 5 jours d’acclimatation après livraison est prévue avant toute expérimentation. Tout au long des études les animaux sont hébergés dans des cages adaptées à l’espèce avec la présence d’enrichissement de milieu (tunnel, balle, aspen bricks à ronger, graines de tournesol…) et avec accès ad libitum à l’eau et à la nourriture. Avant la chirurgie, pendant la phase d’acclimatation, une phase d’habituation à l’expérimentateur sera réalisée. Une fois par semaine, les rats seront placés dans une enceinte plus grande avec des aménagements types échelles, plateformes, roue d’activité… Les animaux sont observés chaque jour (week-end compris), une fiche de contrôle du bien-être animal comprenant 30 critères est renseignée chaque semaine. Si nous constatons une déviation concernant au moins 3 critères sans qu’aucune action puisse corriger ces déviations alors la mise à mort de l’animal sera envisagée. Les membres de la structure bien-être animal effectuent une observation mensuelle de tous les animaux. La chirurgie sera réalisée sous anesthésie gazeuse avec administration d’analgésiques en local et en systémique. Dans le suivi postopératoire est prévue une administration d’antidouleur de manière systématique jusqu’à 5 jours suivant la chirurgie. Des croquettes humidifiées seront placées sur le sol de la cage pendant la récupération post-opératoire. Cependant si 3 jours après le réveil, l’animal présente des signes de mal-être (non reprise de poids, poil hérissé, absence de toilettage, prostration, absence de fèces…) alors il sera euthanasié. Si nous constatons une réouverture de la plaie dans les 3 jours qui suivent la fin de la chirurgie, des soins et des sutures pourront être réalisés sous anesthésie gazeuse. Lors d’une co-administration de plusieurs composés, une injection unique sera privilégiée et les sites d’injection seront alternés afin d’éviter l’apparition de lésions cutanées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le modèle parkinson après destruction partielle de neurones chez le rat ainsi que le développement de mouvements aberrants suite à l’administration du traitement de référence de la maladie, est largement caractérisé dans la littérature. Le cerveau du rat est suffisamment volumineux pour avoir une neuroanatomie particulièrement bien détaillée et documentée permettant de cibler des zones précises. Les rats ont un système nerveux suffisamment évolué pour extrapoler certains résultats à l’homme. Les rats seront utilisés à l’âge adulte. En effet, la maladie de parkinson ne concerne que des personnes adultes.