Identification de nouveaux traitements antiépileptiques et/ou antiépileptogéniques dans un modèle d’épilepsie du lobe temporal chez la souris

Les désordres de type épileptique représentent l’une des atteintes cérébrales les plus importantes au monde. En effet environ 1% de la population mondiale va dans sa vie avoir une crise d’épilepsie. Au niveau de l’activité cérébrale lors d’une crise de type épileptique, il est observé une modification transitoire du fonctionnement d’un ou plusieurs réseaux de neurones qui vont mal fonctionner. Malgré le développement de plus de 20 antiépileptiques lors des 30 dernières années, plus de 30% des patients épileptiques n’ont pas leur épilepsie contrôlée par les antiépileptiques. De plus, les principaux antiépileptiques utilisés en clinique montrent certes une efficacité sur les décharges épileptiques mais provoquent de nombreux effets secondaires (fatigabilité, somnolence, tremblement, troubles de l’apprentissage ou de l’humeur, prise ou perte de poids…). Il apparait donc comme critique de développer de nouveaux traitements antiépileptiques afin de traiter les patients épileptiques résistants aux traitements déjà existants et qui provoquent moins d’effets secondaires afin d’améliorer le contrôle de la maladie et la qualité de vie des patients. Dans ce projet, nous nous proposons de tester, sélectionner et valider de nouveaux candidats médicament développées par les industriels du médicament. Cette approche repose sur l’utilisation d’un modèle de souris reproduisant les principales caractéristiques d’une forme d’épilepsie humaine : l’épilepsie du lobe temporal. Une étude pharmacologique extensive de ce modèle de souris du lobe temporal a montré une certaine résistance à certains antiépileptiques. Ce modèle apparait donc comme un modèle pertinent pour la sélection et la validation de nouveaux traitements antiépileptiques. Ce projet facilitera le développement de candidats médicament antiépileptiques plus efficaces et présentant moins d’effets secondaires pour des patients souffrant d’épilepsies non contrôlées efficacement par les traitements actuels.

Les traitements actuels contre l’épilepsie ne sont pas satisfaisants, il est donc nécessaire de valider de nouveaux candidats médicament. Ce projet vise à aider les industriels du médicament à identifier, sélectionner et valider de nouveaux médicaments afin de pallier au manque d’alternatives thérapeutiques disponibles.

Les animaux de ce projet vont subir jusqu’à 3 neurochirurgies d’environ une heure chacune, et potentiellement une chirurgie (pose de pompe). Ces chirurgies seront réalisées sous anesthésie générale. Une première chirurgie permettra l’induction du modèle par injection de molécule chimique dans le cerveau (durée 2 minutes). Par la suite, les animaux pourront subir d’autres sessions de chirurgie pendant lesquelles les animaux vont avoir soit une seconde injection de matériel génétique ou de vecteur viral (quelques minutes), et/ou la mise en place d’un dispositif d’enregistrement, et/ou la mise en place de chambre implantable en sous cutané pour la délivrance des médicaments (quelques minutes). Les animaux pourront être soumis à des enregistrements (d’une dizaine d’heures maximum) une à deux fois par semaine. Lors de ces enregistrements des traitements pharmacologiques seront administrés : au maximum 2 injections (quelques minutes) par enregistrement (maximum 10h) avec un maximum de 10 enregistrements par plan d’étude croisé. Une période de repos de 2 jours minimum sera respectée entre 2 sessions (en fonction du délai possible d’admission des candidats médicaments). Lors des tests pharmacologiques en administration de longue durée (chronique), les injections pourront être réalisées une à 2 fois par jour, sur une durée maximum de 4 semaines. Des prélèvements sanguins (d’une durée de quelques minutes) pourront être faits en fonction du plan expérimental établi. Le nombre maximum de prélèvements pouvant être effectués est dépendant de la technique de prélèvement utilisée.

Les animaux vont subir une à trois neurochirurgies d’environ une heure comprenant la période d’anesthésie, et potentiellement une chirurgie « simple » pour la pose sous cutanée de pompe. Suite à la chirurgie, une diminution de l’activité locomotrice et une déshydratation passagère pourront être observées. Une douleur modérée pourra apparaitre dans les heures suivant l’intervention chirurgicale. Un état de mal-être pourra persister quelques heures après l’injection qui rend les animaux épileptiques. Malgré les études toxicologiques préalablement conduites et exigées avant tout test de composés sur nos animaux, certains effets indésirables non attendus peuvent survenir lors des injections des candidats médicament, notamment une perte de tonus musculaire, une somnolence ou à l’inverse une excitation due aux mécanismes d’action des molécules testées. Les prélèvements sanguins pourront produire une douleur modérée (piqure d’aiguille). La répétition des injections peut engendrer un stress léger lors de la manipulation de l’animal et une douleur modérée au point d’injection (piqure d’aiguille). Les enregistrements peuvent engendrer un stress léger du fait de la manipulation des animaux. Des pertes de dispositif permettant l’enregistrement des neurones du cerveau peuvent survenir, entrainant la mise à mort de l’animal.

Les animaux seront mis à mort dans le but de faire des prélèvements et des analyses du cerveau et des tissus. Si les animaux ne sont pas mis à mort, ils pourront être réutilisés (pour de la formation ou pour un autre plan d’étude) si : – le nombre d’injection maximum n’a pas été atteint – le bien-être de l’animal le permet. Une procédure de ré-utilisation des animaux a été écrite et validée par le vétérinaire référent.

Dans ce projet nous utiliserons des souris. Le modèle a été développé chez la souris, car il reproduit les principales caractéristiques observées chez les patients souffrant d’épilepsie du lobe temporal. Ce modèle permet une quantification précise des crises pour évaluer l’effet des candidats médicament. Des animaux adultes seront utilisés dans ce projet. En effet, ce modèle a été développé chez des animaux adultes afin de travailler sur un cerveau mature qui restera stable tout au long de l’étude.