Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 06/08/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-958680)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Dans l’histoire américaine, les troubles de stress post-traumatique (PTSD) ont été reconnus sous divers noms après les guerres : « cœur de soldat de la guerre civile », choc de la Première Guerre mondiale, fatigue de combat de la Seconde Guerre mondiale, stress retardé de la guerre du Vietnam avant d’être formalisés en 1980. Ces dernières années, on a assisté à une augmentation d’intérêt pour ces psychopathologies liées à l’exposition aux traumatismes, en particulier à cause du terrorisme, des catastrophes naturelles ou encore des violences urbaines. La prévalence des troubles de stress post-traumatique serait de 5 à 12% de la population générale. Les patients, suite à leur exposition à un évènement traumatique, souffrent de symptômes sévères tels que la peur intense, des flash-backs, des cauchemars et des pensées imposées et incontrôlables. Malgré les avancées scientifiques importantes dans ce domaine, il n’y a aujourd’hui aucune thérapie réellement efficace sur l’ensemble des symptômes des troubles du stress post-traumatique. Les modèles animaux demeurent indispensables pour mieux comprendre ces troubles et identifier de nouveaux candidats médicamenteux. Ce projet vise à mettre en place un modèle de trouble de stress post-traumatique chez le rat qui intègre la sensibilité au traumatisme observée chez l’humain et de tester l’efficacité d’une dizaine de candidats médicaments existants ou en cours de développement.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet participera à l’amélioration de la qualité de vie des patients et de leur entourage. Un traitement plus efficace pourrait réduire plus rapidement et plus durablement les symptômes des troubles de stress post-traumatique permettant ainsi une meilleure qualité de vie des patients, de maintenir un état de santé stable plus longtemps, de diminuer les taux d’invalidité . Ce projet permettra également d’avoir un impact socio-économique positif en réduisant les coûts de santé (nombre de consultations médicales, d’hospitalisations et de traitements complémentaires nécessaires).
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux sont exposés à différentes situations stressantes en fonction des procédures. Les tests comportementaux visant à évalualer le niveau d’anxiété des animaux sont généralement effectués 1 seule fois et leur durée varie de 5 à15 minutes environ. Les administrations de substances pourront être réalisées jusqu’à 2 fois par jour (en général 1 minute par administration) principalement par voie orale sous cutanée ou intrapéritonéale sur animal vigile. La durée du traitement peut aller jusqu’à 8 semaines.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les animaux seront exposés à des situations induisant une état de stress. Les chocs électriques pourront également induire une faible douleur de très courte durée. Les manipulations/contentions réalisées notamment pendant les phases d’administration ou de prélèvements peuvent également entrainer un léger stress. Les candidats médicaments qui seront évalués ont été selectionnés en amont pour leur absence de toxicité sévère.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux ayant reçu une substance d’essai dont les effets à moyen et long terme sont méconnus seront euthanasiés en fin d’étude afin de s’assurer que le traitement expérimental n’induira pas d’effet délétère sur l’animal, ce qui ne serait pas compatible avec un maintien des animaux en vie dans de bonnes conditions de santé.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans le cadre du développement des médicaments, des tests in vitro ont déjà eu lieu avant l’utilisation chez l’animal. Ceux-ci constituent un point de départ permettant de générer des données préliminaires et d’effectuer un tri moléculaire pour ne retenir que les molécules présentant une certaine efficacité, réduisant de façon significative le nombre de substances à tester et donc le nombre d’animaux. L’impact des traitements pré-sélectionnés sur le comportement des animaux, et l’amélioration de symptômes liés aux états de stress et d’anxieté ne peut se faire que sur des animaux vigiles. Ainsi, les modèles d’animaux restent indispensables pour valider et optimiser de nouvelles thérapies pour leur utilisation en toute sécurité chez l’Homme.
2. Réduction
Les mesures de réduction s’intégrant à la règle des 3Rs vont consister à utiliser le plus petit nombre d’animaux possible pour chaque étude permettant d’obtenir des données suffisantes pour interpréter les résultats de façon correcte et d’éviter ainsi une répétition inutile des études. Le nombre d’animaux utilisés pour chaque étude sera optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet et la comparaison par rapport à un groupe contrôle négatif et éventuellement à un contrôle positif (substance de référence ou de comparaison) si cela s’avère pertinent. Selon les données de la littérature, il est estimé qu’un effectif de 12 animaux en standard par groupe (nombre d’animaux et groupes variables, selon l’objectif de l’étude) sera nécessaire pour atteindre une sensibilité correcte des tests. Le cas échéant, une réutilisation des animaux pourra être envisager après une période de repos entre l’évaluation de différentes molécules. L’analyse statistique prévue repose sur des tests paramétriques de type ANOVA « analyse de la variance » et/ou test de Student selon l’objectif de l’étude. Par ailleurs, des prélèvements terminaux (tissus, organes, sang) peuvent être ajoutés en fin de procédure pour éviter une répétition inutile de l’étude.
3. Raffinement
Les mesures de raffinement s’intégrant à la régle des 3Rs vont consister en un suivi des points limites clairement définis et spécifiques pour chaque procédure, permettant de stopper l’étude et/ou d’euthanasier, de façon précoce, tout animal présentant des signes de douleur et de souffrance (incluant une surveillance de l’aspect général, un suivi de poids). De plus, les animaux sont suivis par le vétérinaire et manipulés fréquemment par des techniciens préalablement formés et attentifs, prêts à agir lorsque les critères d’interruption prédéfinis sont atteints. Il est également mis en place un enrichissement complet dans leur hébergement, sous la forme de litière, objets de nidification, objets à ronger ou mastiquer, tunnels, présence de congénères (sauf cas contraire imposé par la procédure). En cas de doute, une évaluation approfondie sera réalisée quotidiennement jusqu’au retour aux paramètres physiologiques normaux ou attendus ou jusqu’à atteinte des points limites. Tous les points limites et leur cotation sont décrits dans un formulaire interne. Cette observation faite par du personnel formé inclut une surveillance de l’aspect général, l’aspect du pelage, des yeux, la posture, les réactions de l’animal sous stimulation, la respiration, l’appétit, l’état d’hydratation, les tremblements ou convulsions. Une évaluation interne impliquant la cellule de bien-être animal pourra permettre de réévaluer et d’adapter à postériori la catégorie éthique si nécessaire. Lorsque nécessaire, les animaux sont anesthésiés et analgésiés. Le programme d’anesthésie et d’analgésie est défini par un vétérinaire, afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance. Prises dans leur ensemble, ces mesures tendent à limiter la variabilité des données.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les troubles de stress post-traumatique sont largement évalués chez les animaux, en particulier chez le rongeur. Ainsi, divers tests ont été conçus pour mesurer ces différents aspects. L’impact de substances pharmacologiques sur le comportement de rongeurs est prédictif de leur efficacité en clinique. Tous les animaux seront utilisés à partir de 4 semaines de développement (après sevrage) que ce soient des rats ou des souris, conformément à la littérature. Les symptômes de stress et d’anxiété se retrouvent plutôt chez des sujets adolescents ou adultes, aussi les traitements qui seront appliqués dans ce projet seront appliqués sur des rongeurs dont le système nerveux central a atteint ce niveau de maturité.