Approche thérapeutique de la maladie d’Alzheimer et suivi de l’efficacité en imagerie chez le primate non humain (EU1/2)

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative conduisant à une atteinte majeure de la qualité de vie chez les patients, consécutive à une perte des neurones. De nos jours, il n’existe aucun traitement efficace. L’enjeu majeur est donc de trouver un traitement pour ces patients permettant de ralentir voire de corriger les symptômes de la maladie. Notre approche thérapeutique se base sur la thérapie génique. Nous avons d’ores et déjà démontré l’efficacité de notre approche thérapeutique dans 4 modèles de souris de la pathologie par administration dans une zone précise de cerveau de ces animaux. L’objectif ici consistera d’une part à évaluer la faisabilité, l’efficacité et la tolérance d’une administration intraveineuse de notre thérapie génique chez le primate non humain (PNH). D’autre part, ce projet a également pour objectif de valider un marqueur d’imagerie comme biomarqueur pour le suivi de l’efficacité thérapeutique. Le suivi de l’effet de notre thérapie génique nécessitera de travailler dans 2 établissements ( établissement 1 et établissement 2) pour l’utilisation d’un appareil d’imagerie spécifique.

Le bénéfice du projet est d’établir la preuve de concept de la faisabilité et de l’efficacité d’une nouvelle approche de thérapie génique pour le traitement de la maladie d’Alzheimer ainsi que de valider un marqueur d’imagerie afin de proposer de nouvelles pistes de traitements chez l’Homme et ainsi d’amener à une étude clinique chez des patients souffrants de cette pathologie (165000 cas par an en France) mais aussi de valider un biomarqueur de suivi de la pathologie.

Tous les gestes techniques sont réalisés sous anesthésie générale, et une même anesthésie générale permet la réalisation de plusieurs gestes. Dans l’ établissement 2, les animaux, sous anesthésie générale, réaliseront deux imageries PET-scan à environ 2 mois d’intervalle, qui nécessiteront à chaque fois 1 injection intraveineuse d’une substance faiblement radioactive et un prélèvement de sang (durée par imagerie environ 2h). Dans l’établissement 1, les animaux, au cours de la même anesthésie générale, auront une imagerie par résonance magnétique (environ 1h30), recevront une administration intraveineuse de thérapie génique (environ 10min) et auront une prise de sang et une ponction lombaire de liquide cérébrospinal (45 minutes maximum pour les deux prélèvements). Pour le suivi ( établissement 1), les animaux, sous anesthésie générale, auront 3 autres prises de sang et ponction lombaire de liquide cérébrospinal (45 minutes maximum pour les deux prélèvements) avec un minimum d’une semaine de repos entre chaque prélèvement. Les animaux réaliseront 3 transports assurés par un transporteur agréé entre les établissements 1 et 2 (durée inférieure à 1h par trajet). Tous les animaux seront euthanasiés en fin de procédure par une méthode réglementaire afin de réaliser le prélèvement des organes d’intérêts pour l’évaluation de notre thérapie génique.

Les animaux seront sous anesthésie générale pour l’injection intraveineuse de thérapie génique, pour les prélèvements (sang et liquide céphalorachidien) et pour les examens d’imagerie. Ces anesthésies seront associées à une hypothermie et un risque de dépression cardiorespiratoire. Les animaux ressentiront un stress lié à leur capture en cage à l’induction de l’anesthésie. Les 3 transports de l’animal entre les deux établissements pourront engendrer un stress. De plus en raison de la conformation des cages de l’ établissement 2, une anesthésie brève sera réalisée pour les 2 transports au départ de cet établissement, mais du fait de leur courte durée elles ne présenteront qu’un risque très rare de dépression cardiorespiratoire pour l’animal. Les prélèvements de sang seront associés à un risque d’hématomes et d’induration au niveau de la zone de prélèvement. Les prélèvements de liquide céphalorachidien (LCR) seront associés à un risque de fuite de LCR (maux de tête, vomissements, signes neurologiques) et la formation possible d’hématomes. Les administrations pour les anesthésies et la prise en charge péri-opératoire (immunosuppresseurs, analgésie…) engendreront un stress, un inconfort et une légère et brève douleur au point d’injection.

A la fin du projet, l’ensemble des animaux sera euthanasié pour prélever les organes d’intérêt pour les études histologiques et de biodistribution qui permettront d’évaluer l’efficacité thérapeutique et la tolérance de l’approche.

Dans les maladies que nous ciblons, il existe un modèle murin de la maladie, utilisé dans une première étape, déjà réalisée et ayant permis de confirmer la preuve de concept de la thérapie. Cependant pour une étude de toxicologie règlementaire, une deuxième espèce animale de grande taille est requise. Les organes du primate non humain, en particulier le cerveau, se rapprochent le plus du cerveau Humain en termes de structure anatomique et connectivité fonctionnelle. L’administration de notre thérapie par voie intraveineuse et l’étude de son effet sur un cerveau proche du cerveau humain permet de définir au mieux les paramètres du protocole clinique (chez l’homme). Une fois validée chez un modèle de rongeurs, l’injection de notre thérapie génique chez le primate est le seul moyen d’évaluer au mieux la faisabilité, l’efficacité et la tolérance d’une telle approche thérapeutique avant de passer à l’Homme. Les animaux utilisés sont des macaques adultes (2-15 ans) (3 à 10 Kg) ayant un cerveau complètement développé compte tenu des patients ciblés par notre approche.