Effet d’un composé en développement sur les fonctions musculaires chez un modèle de myopathie de Duchenne chez la souris.

La myopathie de Duchenne est une maladie d’origine génétique induisant une dégénérescence progressive de l’ensemble des muscles de l’organisme. Elle est liée à une anomalie génétique, responsable de la production d’une protéine impliquée dans le soutien de la fibre musculaire. Chez les patients atteints de cette maladie, qui sont à 99,5% des hommes, les fibres qui constituent les muscles squelettiques et cardiaque se détériorent à chaque contraction et finissent par se détruire. Des cellules souches musculaires tentent de régénérer le tissu musculaire lésé, mais ce processus est vite débordé et la dégénérescence finit par l’emporter. Les patients atteints de la maladie de Duchenne présentent ainsi une espérance de vie très réduite, de l’ordre de 25 ans, du fait notamment de complications cardiaques et respiratoires. La recherche est ainsi très active concernant cette maladie et plusieurs pistes visant à mise au point d’un traitement curatif sont actuellement à l’étude. Néanmoins, à aujourd’hui, il n’existe aucun traitement curatif sur le marché. En revanche, les patients sont le plus souvent traités à l’aide d’anti-inflammatoires afin de réduire l’inflammation musculaire et alléger quelque peu les symptômes de la maladie. Le présent projet vise à étudier les effets d’un composé X en développement sur les symptômes musculaires liés à la myopathie de Duchenne en association ou non avec ces anti-inflammatoires. Le modèle employé est un modèle de mutation génétique spontanée qui présente des symptômes proches de la maladie de Duchenne chez l’humain, bien que les symptômes soient moins prononcés. Le projet devra permettre de montrer l’impact d’un traitement chronique du candidat médicament sur les capacités musculaires du modèle de maladie de Duchenne, dans le cadre d’une administration seule ou en co-traitement avec des anti-inflammatoires.

Ce projet s’inscrit dans le cadre du développement d’un composé visant à traiter les conséquences musculaires de la maladie de Duchenne chez l’humain. Alors que plusieurs molécules ont été testées ces vingt dernières années, il n’existe toujours aucun médicament curatif de la maladie de Duchenne. Il s’agit donc d’une pathologie présentant un besoin médical très important sur le plan thérapeutique. Si l’issue du projet s’avère favorable, le développement dans lequel s’engage notre client pourrait aboutir à la mise sur le marché d’une nouvelle molécule pour le traitement de la maladie de Duchenne.

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes: 1) Manipulations par les expérimentateurs pour des mesures de poids corporel (16 mesures au cours de l’étude; durée de la mesure : 1 minute); 2) Analyse non invasive de composition corporelle (4 mesures; durée de la mesure: 2 minutes); 3) Administration de traitements (53 administrations; durée : 1 minute); 4) Mesures in vivo de la force musculaire sous anesthésie avec réveil (2 mesures au cours de l’étude; durée de la mesure : 20 minutes), 5) Prélèvements sanguins (3 prélèvements, durée du prélèvement : 5 minutes).

Les mesures de poids corporel et autres manipulations ainsi que les mesures de composition corporelle, les prélèvements sanguins et les administrations des traitements pourront être source de stress du fait d’une entrave aux mouvements de courte durée. Les injections pour réaliser les traitements seront source de douleurs légères et transitoires. Les mesures de force musculaire in vivo nécessiteront une anesthésie avec réveil qui peut être source de stress. Enfin, les animaux pourront subir des troubles digestifs mineurs du fait des traitements chronique par les anti-inflammatoires.

A l’issue de la procédure, les animaux seront euthanasiés afin de récupérer les muscles des pattes, le coeur et le diaphragme pour des analyses fonctionnelles (mesures de force musculaire) et histologiques.

La modèle génétiquement altéré que nous emploieront est classiquement utilisé pour étudier les mécanismes physiopathologiques de la dystrophie de Duchenne et pour tester des candidats médicaments au stade préclinique visant à traiter cette pathologie. Le modèle récapitule de nombreux symptômes de la pathologie de Duchenne, bien qu’il n’exhibe qu’une forme relativement légère de la maladie comparativement à l’humain (espérance de vie non réduite et locomotion spontannée non affectée par la mutation). Ces souris présentent une diminution de leur force musculaire comparativement aux souris sauvages dès 5 semaines d’âge. Elles présentent également une hypertrophie musculaire, mais cette dernière ne compense pas la perte de force. Cette hypertrophie persiste jusqu’à la fin de vie des animaux (leur durée de vie n’est pas affectée par la mutation) mais reste néanmoins légère et n’entraine aucune perturbation de l’activité locomotrice spontanée des souris mutantes comparativement aux souris sauvages. Les souris seront reçues à 5 semaines d’âge. Cet âge a été déterminé en fonction de la cinétique des défaut musculaires observés chez ce modèle. En effet, à partir de 12 semaines, le modèle commence à présenter une hypertrophie musculaire progressive. Bien que la force musculaire des souris génétiquement altérées reste inférieure à celle des souris sauvages à tout âge, et compte tenu de la durée du traitement, nous souhaitons que les souris ne présentent pas une hypertrophie musculaire trop marquée en fin d’étude.