Réduire la production de peptides toxiques dans la maladie d’Alzheimer : une piste génétique prometteuse

La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus fréquente chez les personnes âgées. Elle touche aussi particulièrement les personnes atteintes du syndrome de Down (ou trisomie 21). Cette maladie se caractérise par deux éléments majeurs dans le cerveau : des amas de protéines anormales à l’intérieur des neurones, appelés enchevêtrements neurofibrillaires, formés par une version modifiée de la protéine Tau et des plaques formées à l’extérieur des cellules, composées d’une autre protéine appelée amyloïde-β (Aβ). Les fragments d’Aβ sont produits à partir d’une grosse protéine appelée APP, qui est plus abondante chez les personnes ayant le syndrome de Down. Dans nos travaux précédents, nous avons découvert qu’une petite modification (ou mutation) d’un seul acide aminé dans cette protéine APP permet de produire des formes plus courtes et non toxiques d’Aβ, du moins dans des cellules en laboratoire. Nous voulons maintenant voir si cette même mutation peut avoir un effet protecteur dans 2 modèles de souris conçus pour développer des symptômes proches de ceux de la maladie d’Alzheimer (les souris dites APP NL-G-F et APP Humanisé). Pour cela, nous avons créé deux nouveaux modèles de souris qui porte à la fois les caractéristiques d’Alzheimer et cette mutation protectrice. Notre objectif est de comparer ces 4 types de souris (avec et sans la mutation) en étudiant : Les signes de la maladie dans leur cerveau, Certains biomarqueurs mesurés dans le cerveau et dans le sang et La manière dont la protéine APP est découpée dans leur organisme.

Plusieurs médicaments ont été testés pour essayer de réduire la production des formes longues et toxiques de la protéine Aβ, qui sont liées à la maladie d’Alzheimer. Mais jusqu’à présent, aucun de ces traitements n’a réussi à produire surtout des formes plus courtes qui sont moins dangereuses. Dans notre étude, nous allons tester pour la première fois si une mutation particulière, (qui agit un peu comme un médicament modificateur), peut empêcher l’accumulation des formes longues d’Aβ. Nous utiliserons 2 modèles murins porteurs de mutations génétiques associées à la forme familiale de la maladie d’Alzheimer. On espère que ces mutations vont favoriser la production de formes plus courtes d’Aβ. Nous allons aussi vérifier si ces formes plus courtes ont des effets nocifs ou non sur le cerveau. Si les résultats sont positifs, cela pourrait ouvrir une nouvelle piste pour traiter la maladie d’Alzheimer.

Les souris seront suivies (longitudinal) au niveau sanguin, elles auront au total 5 prélèvements sanguins espacés de 4 semaines minimum. La prise de sang nécessite une contention préalable et n’excèdera pas 1 minute. Après 6 mois (ou à 4 mois en fonction des résultats sanguins) de suivi les souris sont mises à mort pour pouvoir prélever le cerveau.

Les lignées que nous utiliserons ne présentent pas de phénotypes dommageables connus. Les animaux ressentiront une légère et brève douleur au point de piqure pour injection ou prélèvement. Le prélèvement de sang sera également associé à des risques d’hématome et de saignement persistant.

Les souris utilisées seront euthanasiées afin de prélever puis analyser leur cerveau dans le but de répondre à notre question scientifique.

La compréhension des mécanismes physiologiques et moléculaires ainsi que des origines développementales des pathologies génétiques associées à la Maladie d’Alzheimer requièrent l’étude d’un organisme vivant dans son intégrité et sa globalité et il n’existe donc pas de méthode autre que l’étude in vivo. La souris est une espèce physiologiquement et génétiquement proche de l’homme dans laquelle nous pouvons réaliser les manipulations génétiques pour obtenir ces modèles de pathologies humaines. De plus, les études dans le modèle humain sont limitées tandis que le modèle murin permet d’accéder à tous les tissus et à toutes les étapes du développement. Étant donné que le développement cérébral des souris atteint sa maturité autour de 2 à 3 mois d’âge, et que le dépôt de plaque amyloïdes dans cerveau, chez les souris APP NL-G-F- hétérozygotes debute à 4 mois, nous commencerons le prélèvement sanguin à 2 mois. Les échantillons de sang seront collectés sur toute la durée de la procédure pour suivre l’évolution des différents paramètres d’intérêt. Nous allons sacrifier les souris au bout des 6 mois (ou à 4 mois si nécessaire en fonction des résultats sanguins) lorsqu’elles atteignent leur développement cérébral adulte complet, la pathologie amyloïde est clairement visible et leurs schémas cognitifs et comportementaux se stabilisent entre 4 et 6 mois.