Evaluation de principes actifs dans un modèle de mono-arthrite induite par injection intra-articulaire d’un antigène étranger chez le rat

Les affections ostéoarticulaires chroniques ou rhumatismales sont la première cause de morbidité au monde en touchant environ 20% de la population et tout particulièrement les adultes de plus de 50 ans. Ces pathologies fortement invalidantes se manifestent de façon aigüe et chronique entrainant des douleurs intenses et des pertes de fonctionnalité. L’arthrite rhumatoïde est une maladie chronique auto-immune caractérisée par des poussées inflammatoires touchant de façon progressive de nouvelles articulations. Ces poussées inflammatoires sont associées à une invasion leucocytaire de la synoviale, à des destructions osseuses et cartilagineuses ainsi qu’à un remodelage articulaire anarchique. Les traitements actuels sont basés principalement sur le soulagement de la douleur intense et de l’inflammation. Si l’inflammation peut être contrôlée chez certains patients, il n’existe malheureusement à ce jour, aucun traitement permettant de guérir la douleur chronique ou la dégradation du cartilage. Cela s’explique par une variabilité des manifestations cliniques entre chaque patient. La mise au point de nouveaux traitements permettant d’agir de façon globale contre les rhumatismes chez l’ensemble des patients est donc une urgence médicale. Les modèles d’arthrite réalisés chez le rongeur offrent des mesures robustes et reproductibles sur la base de modèles parfaitement décrits, calibrés et admis par la communauté scientifique. Le modèle de mono-arthrite induit par injection d’antigène étranger (albumine sérique bovine méthylée, mBSA) offre d’une part la possibilité de se rapprocher de l’étiologie de la pathologie de la polyarthrite rhumatoïde tout en minimisant les souffrances induites à l’animal par rapport à un modèle de polyarthrite ; d’autre part il permet également de modéliser l’inflammation d’une articulation liée à des infections. Le but de cette saisine est donc d’évaluer l’efficacité de différents principes actif dans un modèle de mono arthrite induite chez le rat et d’évaluer l’efficacité des composés testés sur les signes clinique d’arthrite, comme le gonflement des articulations et la boiterie ; sur les paramètres inflammatoires à partir de prélèvements de sang et/ou d’urine réalisés chez l’animal au cours de l’étude ; ainsi que sur les modifications histopathologiques (analyse microscopique) ou biomoléculaires (analyse de gènes) à partir des tissus et d’organes prélevés à la fin de l’étude.

Ce projet vise à générer des informations cruciales sur l’efficacité des nouveaux principes actifs dans le contexte de l’arthrite rhumatoïde. Les protocoles mis en œuvre permettront d’évaluer : 1) L’impact sur l’inflammation ; 2) Les effets sur la dégradation osseuse et cartilagineuse ; 3) Les modifications physiologiques potentielles induites par ces principes actifs. À plus long terme, ce projet contribuera de manière significative au développement de nouveaux traitements. Les données obtenues seront en effet essentielles pour : 1) Affiner la compréhension des mécanismes d’action des nouveaux principes actifs ; 2) Guider la sélection des molécules les plus prometteuses pour les essais cliniques ; 3) Optimiser les stratégies thérapeutiques pour une meilleure prise en charge des patients. En fournissant une base solide de connaissances précliniques, ce projet accélérera potentiellement le processus de développement de médicaments innovants, offrant ainsi de nouvelles options thérapeutiques aux patients souffrant de l’arthrite rhumatoïde.

La pathologie est induite chez des rats âgés qui recevront 3 injections de composés induisant une réponse immunitaire (2 injections à 21 et 14 jours avant 1 injection à J0). Certaines injections seront réalisées sous anesthésie et analgésie. Chacune des injections dure 1 à 2 minutes. Lors des anesthésies, les animaux seront placés sur tapis chauffant jusqu’à leur réveil. Les traitements à tester seront appliqués quelques jours avant et/ou après l’induction du modèle et répétés tout au long de la durée de l’étude, 4 semaines maximum après l’induction. La fréquence d’administration des traitements sera définie selon le mode d’administration ainsi que selon le ou les principes actifs utilisés pour chaque étude. Les deux genoux seront mesurés au pied à coulisse chez chaque animal vigile quotidiennement de J0 à J4 puis 2 fois par semaine afin de suivre tout gonflement du genou. Des prélèvements de sang et/ou d’urine pourront être effectués sur animal vigile et dureront moins de 5 min par animal, avec au maximum 1 prélèvement par semaine sur la durée de l’étude (soit 7 prélèvements de sang et/ou 7 prélèvements d’urine maximum). Un prélèvement de liquide synovial pourra être réalisé en procédure terminale et uniquement, sous anesthésie générale et durera moins de 15 min par animal.

Les effets indésirables susceptibles d’être observés seront anticipés avant toute mise en œuvre du projet, en fonction des informations obtenues au cours de protocoles préalablement réalisés et appuyées d’une veille bibliographique. Plus précisément, nous surveillerons l’apparition d’effets délétères qui pourraient survenir, comme un traumatisme et une inflammation transitoire au niveau du site d’injection, ou encore un aspect ou comportement anormal de l’animal (une perte de poids, un œdème articulaire ou une boiterie).

A l’issue de chaque procédure tous les animaux seront euthanasiés et autopsiés minutieusement. Les organes d’intérêts, dont les pièces osseuses, seront prélevés. Les prélèvements sanguins urinaires et synoviaux seront utilisés pour doser le composé et/ou évaluer sa toxicité et/ou évaluer les modifications induites par son administration. Les organes seront également utilisés pour doser les composés et / ou réaliser des analyses histopathologiques et d’imagerie.

Le rat a été choisi pour ce projet car cette espèce mammifère présente des caractéristiques physiopathologiques et réponses tissulaires notamment en termes de remodelage osseux, proches de celles observables chez l’homme. Le rat, étant fréquemment utilisé à des fins de recherche, l’étude des effets de composés chez cet animal de laboratoire, permet de transposer assez facilement les résultats à l’homme, par simples approches/méthodes statistiques. Par ailleurs, la taille de cet animal permet d’obtenir un volume suffisant de liquides biologiques parfaitement analysables. Enfin, les données obtenues chez ce rongeur permettent de calculer facilement les doses administrables à l’homme prévues dans le cadre des premiers essais cliniques nécessaires au développement de nouveaux médicaments. Bien que les pathologies rhumatismales puissent toucher des patients à n’importe quel âge, chez les rongeurs, la modélisation des maladies rhumatismales donne des résultats plus homogènes avec des rats adultes au début du protocole.