Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 11/12/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-204836)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le cancer de la prostate est le cancer le plus diagnostiqué chez l’homme dans le monde et la seconde cause de mortalité par cancer. Il s’agit d’un cancer dépendant des androgènes, une hormone, qui, en se fixant à son récepteur favorisent la prolifération des cellules cancéreuses prostatiques. Ainsi, les cancers de la prostate localement avancés et métastatiques sont traités par déprivation androgénique afin de bloquer toute activation de la voie de signalisation des androgènes. Cependant, bien que ce traitement soit efficace durant les premiers mois, la majorité des patients rechutent et progressent vers un cancer résistant à la castration. A l’heure actuelle, l’efficacité des thérapies disponibles pour ces patients reste limitée. C’est pourquoi, il est urgent de rechercher de nouveaux mécanismes impliqués dans la carcingénèse prostatique et la résistance à la castration. Dans ce projet, nous proposons d’étudier le rôle d’un nouveau candidat dans un modèle murin de cancer de la prostate et dont le potentiel thérapeutique a déjà été démontré dans le cancer du sein et le glioblastome. Cette étude nous permettra de déterminer si ce candidat pourrait être une cible thérapeutique pour les patients ayant un cancer de la prostate.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les thérapies actuellement disponibles pour les patients atteints d’un cancer de la prostate ont un bénéfice clinique limité. Parmi ces traitements, les inhibiteurs de protéines impliqués dans la réparation des cassures de l’ADN ont démontré une efficacité limitée en raison de la faible proportion de patients éligibles à ces thérapies et l’apparition de résistances. Mieux comprendre le mode d’action de ces protéines permettrait d’optimiser les thérapies actuelles. Dans cette étude nous souhaitons donc évaluer la contribution de l’une de ces protéines dans le cancer de la prostate.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Procédure Expérimentale 1 : Prélèvement de tissu pour génotypage sur animal vigile de 6 à 10 jours d’une durée de 10 minutes environ, réalisé une seule fois par animal. Procédure Expérimentale 2 : Les souris adultes seront injectées avec une molécule permettant d’inactiver les gènes d’intérêt pendant 5 jours (3 minutes par souris). Si besoin, ces souris seront nourries avec de la nourriture contenant cette molécule. L’utilisation de cette molécule a pour but d’induire le développement de tumeurs prostatiques. Les souris seront mises à mort à différent temps, et la prostate sera prélévée pour des analyses au laboratoire. Procédure Expérimentale 3 : Les souris seront injectées avec une molécule permettant d’inactiver les gènes d’intérêt pendant 5 jours (3 minutes par souris). Si besoin, ces souris seront nourries avec de la nourriture contenant cette molécule, puis castrées chirurgicalement à un temps précoce ou tardif de la maladie. La chirurgie sera faite sous anesthésie et analgésie. Cette intervention dure environ 15 minutes pour chaque souris. Les souris seront mises à mort au plus tard 1 mois après castration.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La biopsie de queue des souriceaux induit une douleur légère de courte durée au point de biopsie et peut induire un stress lié à la séparation des souriceaux de leur mère pendant les quelques minutes de manipulation. Les souris peuvent être sujettes à un stress physique lors de la contention. Le grossissement de la tumeur peut dans de rares cas générer un inconfort (notamment une gêne urinaire) à des temps tardifs (au-delà de 12 mois). Des nuisances liées à l’anesthésie à l’isoflurane pour la castration peuvent être attendues tels qu’un stress passager, l’hypothermie ou troubles de la récupération. Des effets indésirables peuvent également être observés lors des différentes manipulations : les injections peuvent entraîner une infection et la castration peut induire une infection post-opératoire. De plus, la molécule utilisée pour induire un cancer de la prostate peut conduire à un relâchement du canal inguinal, une vérification du scrotum (présence d’œdème, asymétrie, tension) sera donc réalisée pour détecter ces éventuels effets indésirables.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A l’issue du génotypage, les animaux de génotype désiré seront dédiés au maintien des lignées, ou serviront à des expériences. Les animaux de génotype inutile seront mis à mort immédiatement après le génotypage en fin de procédure. Après induction d’un cancer de la prostate, les souris seront mises à mort selon une cinétique définie d’après notre expertise et l’étude pilote réalisée dans ce projet. La prostate sera alors collectée pour y effectuer l’ensemble des analyses nécessaires à la bonne mise en oeuvre du projet de recherche.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Notre projet de recherche vise à comprendre le rôle d’un nouveau candidat dans le développement du cancer de la prostate et la résistance à la castration. Une alternative pourrait être l’utilisation de modèles de culture 3D. Cependant, il est clairement défini que les communications entre le microenvironnement tumoral (cellules immunitaires diverses, fibroblastes associés au cancer…) et les cellules cancéreuses prostatiques jouent un rôle crucial dans la progression tumorale et la résistance au traitement. Cette complexité ne peut pas être atteinte même à l’aide de culture 3D puisque l’ensemble des paramètres ne pourront pas tous être réunis. C’est pourquoi, notre projet nécessite d’utiliser un modèle in vivo afin que l’ensemble de ces facteurs soient pris en compte.
2. Réduction
Le nombre de souris nécessaires pour nos expériences a été déterminé de façon à obtenir des résultats publiables et significatifs en fonction des expériences à réaliser. Deux études pilotes seront réalisées afin d’éviter d’utiliser un protocole d’induction du cancer de la prostate non adapté et de déterminer au mieux la cinétique d’évolution des tumeurs. Une étude pilote « cinétique » nous permettra de déterminer les temps les plus intéressants à utiliser pour les analyses plus approfondies, et ainsi réduire le nombre d’animaux étudiés par lignée. Certains modèles de souris proposés dans cette étude servent de contrôles, le nombre de ces souris contrôles pourrait être revu à la baisse après plusieurs étapes de validation.
3. Raffinement
Durant toute la vie des animaux, les souris seront gardées par groupes sociaux dans des cages agrémentées avec un enrichissement en animalerie. Des points limites ont été déterminés afin de soustraire les animaux à toute souffrance inutile. Une habituation des animaux sera mise en place quelques jours avant les différentes procédures expérimentales afin de limiter leur stress. Dans un souci de raffinement et dans la mesure du possible, des procédures alternatives moins invasives pourront être mises au point lors de nos expérimentations.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le choix du modèle souris est justifié par le fait que les questions scientifiques posées ne peuvent pas être étudiées dans des organismes invertébrés et que nous pouvons utiliser chez la souris des animaux génétiquement modifiés pour répondre aux objectifs scientifiques. La souris présente également une composition prostatique, un système immunitaire et des gènes similaires à l’homme. Selon les procédures, les animaux sont des nouveaux nés âgés entre 6 et 10 jours ou seront des adultes. Ils seront mis à mort selon une cinétique définie selon notre expertise. Pour la procédure de génotypage, les animaux sont des nouveaux nés agés entre 6 et 10 jours. Pour le reste, les animaux utilisés seront adultes et seront mis à mort selon une cinétique définie selon notre expertise.