Évaluation de l’effet in vivo de combinaisons de traitements agissant sur la multiplication des cellules du cancer du sang. MODIFICATION

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des cancers du sang de mauvais pronostic. De nouvelles options thérapeutiques sont donc nécessaires. Afin d’identifier de nouvelles combinaisons de médicaments limitant la multiplication de cellules leucémiques, nous avons procédé à une première étape in vitro (sans utilisation d’animaux) sur 3 types de cellules leucémiques différentes, ce qui nous a permis d’identifier plusieurs combinaisons de traitements intéressantes. La deuxième étape in vitro à partir d’échantillons de patients, nous a permis de confirmer l’effet combiné pour deux combinaisons innovantes. Parallèlement, le projet intègre une étude sur une nouvelle formulation d’un médicament qui est capable de détruire les cellules cancéreuses en utilisant le fer présent dans l’organisme. Notre projet a pour but de tester ces combinaisons et cette nouvelle formulation de médicament sur des modèles de souris afin de les valider et de pouvoir envisager leur utilisation dans des essais cliniques chez l’homme.

Nos travaux pré-cliniques, qui évaluent la pertinence d’un traitement sur les cellules et dans des modèles de souris avant de le donner à l’homme, devraient permettre de mettre en évidence une nouvelle stratégie thérapeutique dans les LAM, grâce au développement d’une thérapie basée sur l’administration de deux médicaments en simultané et d’une nouvelle formulation d’un autre médicament . Ces nouveaux traitements ont pour ambition d’être à la fois efficaces et bien tolérés pour améliorer le pronostic des patients atteints de LAM.

Dans un premier temps, pour déterminer la toxicité des traitements, il sera administré sur un premier lot d’animaux une molécule thérapeutique par injection au niveau de l’abdomen 1 fois tous les 2 jours pendant 14 jours. Un deuxième lot recevra une deuxième molécule par voie orale 2 fois par jour pendant cinq jours avec une pause de 3 jours, un troisième lot une troisième molécule au niveau de l’abdomen 1 fois par jour pendant 14 jours, un quatrième lot une combinaison de la première molécule combinée avec la deuxième et un cinquième lot une combinaison de la première molécule combinée avec la troisième molécule. En parallèle, pour l’étude de formulation d’un nouveau médicament, un groupe d’animaux (souris vigiles) recevront ce traitement par injection au niveau de l’abdomen et une autre groupe par voie orale 1 fois par jour à des temps déterminés ou 2 fois par jour pendant 4 jours à 8h d’intervalle. Pour suivre l’efficacité du médicament nous effectuerons un prélèvement de sang juste avant l’euthanasie sous anesthésie générale (durée: 2 min). Chaque injection dans l’abdomen dure 30s, l’administration par voie orale dure 1 min. Dans cette même étude, pour suivre la maladie, les souris malades bénéficieront d’un suivi par imagerie (caméra spéciale) sous anesthésie générale pour visualiser l’évolution de la maladie de manière non invasive (durée: 20 min). Dans un second temps, un groupe d’animaux vigiles sera irradié (2 min) au préalable pour favoriser une prise de greffe. 3 à 6h après, il sera injecté (souris vigile), au niveau de la veine de la queue, des cellules cancéreuses de souris (30s). Des prélèvements de sang d’une durée de quelques secondes seront réalisés une fois par semaine au niveau de la joue pour établir le développement de la maladie et à deux semaines un prélèvement de moelle osseuse au niveau du femur sur animal anesthésié (5min) renouvelé 2 semaines plus tard (3 fois maximum). Une fois la maladie établie, les traitements vus précédemment seront administrés. Et enfin, un autre groupe de souris sera soumis aux mêmes interventions que le groupe précédent en remplaçant les cellules cancéreuses de souris par des cellules cancéreuses humaines.

Le développement de la maladie peut entrainer une importante perte de poids, un changement de comportement, de mobilité, une déshydratation et/ou une hypothermie. L’administration orale d’un traitement peut entrainer une possible irritation du tube digestif. Les différents prélèvements et injections peuvent générer un stress et une éventuelle gêne temporaire surtout après le prélèvement de moëlle osseuse.

Les animaux seront euthanasiés pour prélever la moelle osseuse et la rate afin de caractériser l’effet du traitement sur l’expansion des cellules cancéreuses. Dans le cas où le traitement testé améliore la survie des animaux, alors ceux-ci seront gardés en vie post-traitements et ils ne seront euthanasiés que lorsqu’ils présenteront plusieurs points limites cumulés ou au plus tard 3 mois après la fin du traitement.

Le modèle souris est à la base de la compréhension du développement du cancer chez l’homme. Du fait de la présence de nombreux gènes équivalents chez l’homme et la souris, ils intègrent les caractéristiques de la pathologie humaine et aident à identifier le traitement qui sera le plus efficace et le plus adapté pour être transféré et testé en clinique chez l’homme. Dans cette étude, nous utiliserons des souris âgées d’au moins 8 semaines car les transplantations de cellules cancéreuses sont plus efficaces chez les jeunes adultes et permettent donc une meilleure prise de greffe.