Etude de la thermorégulation et prise en charge pharmacologique du coup de chaleur

Le coup de chaleur se caractérise par une augmentation soudaine de la température corporelle au-dessus de 40 °C, entrainant un dysfonctionnement du système nerveux central. La mortalité est élevée et les survivants d’un coup de chaleur peuvent souffrir de séquelles à long terme. Il est essentiel d’améliorer nos connaissances et notre capacité à mesurer les mécanismes biologiques impliqués dans la thermorégulation. Chez les mammifères, la production de chaleur est un processus indispensable pour maintenir la température à environ 37 °C. Cette production de chaleur repose sur la mitochondrie, qui « brûle » la plupart des nutriments pour produire de l’énergie et de la chaleur. Récemment, un thermostat mitochondrial a été découvert et la stimulation de ce gène d’intérêt induit une hypothermie chez les animaux et chez l’Homme. Ce projet vise à explorer in vivo la fonction de thermostat moléculaire en caractérisant les changements de température dans le cerveau et les muscles de souris lors de défis environnementaux ou pharmacologiques qui favorisent ou limitent la dissipation thermique cellulaire et organique chez des souris exprimant ou non une variante défectueuse de ce thermostat. Ce projet vise également à développer les outils IRM qui nous permettront de caractériser cette faible production et dissipation de chaleur en mesurant de manière non invasive la température.

Ce projet nous permettra de caractériser de manière non invasive le premier modèle animal pour étudier le coup de chaleur et d’explorer le rôle du TRPV1 dans la thermorégulation en évaluant l’impact des défis thermiques sur le thermostat mitochondrial. Ce projet nous permettra de caractériser de manière non invasive le premier modèle animal pour étudier le coup de chaleur et d’explorer le rôle du TRPV1 dans la thermorégulation en évaluant l’impact des défis thermiques sur le thermostat mitochondrial. Enfin, ce modèle est également particulièrement pertinent d’un point de vue physiologique et mécanistique pour comprendre la fonction du canal TRPV1. Bien que le TRPV1 soit désormais une cible thérapeutique validée pour le traitement de certains types de douleurs aiguës et chroniques, l’industrie pharmaceutique a eu du mal à développer des analgésiques en raison des effets secondaires liés à la température. Nous pensons pouvoir tirer parti de ces observations, avec des perspectives thérapeutiques pour lutter contre les coups de chaleur, précisément en utilisant des agents qui réduisent considérablement la température corporelle. Il convient de noter que, en cas de succès, le transfert des méthodes vers une étude clinique incluant la méthodologie de thermométrie par IRM est possible et serait d’une importance capitale.

Les animaux seront anesthésiés sur une période de 2 heures et seront soit dans un environnement dont la température permettra un maintien de la température corporelle en normothermie ou en hyperthermie. Les animaux recevront également des injections d’anesthésiques et d’agents pharmacologiques en bolus.

Les principales nuisances pour les animaux seront liées à la durée d’anesthésie (2 heures) pour pouvoir atteindre la valeur de température corporelle cible (41°C) par challenge thermique environnemental mais également aux températures corporelles cibles associées à l’hyperthermie. Les animaux seront également soumis à l’injection d’agonistes et d’antagonistes pouvant entraîner des phénotypes hypothermiques ou hyperthermiques.

Les souris de la première procédure visant à mettre au point l’anesthésie seront conservées et seront intégrées aux lots d’animaux de la procédure 2. Les animaux utilisés lors des procédures 2, 3 , 4, 5 et 6 seront mis à mort à la fin de la procédure.

Le modèle génétique altéré étant un modèle murin, cette étude doit être menée sur ce modèle animal donc sur des souris porteuses ou non d’une mutation du gène TRPV1. Il s’agira d’animaux âgés de 8 à 12 semaines ayant atteint la maturité sexuelle et immunitaire.