Validation du modèle de cathétérisme intrathécal (lombaire et cisterna magna) chez le primate non-humain MODIFICATION

MODIFICATION L’objectif du projet est le développement, ET la validation ET LE RAFFINEMENT DU MODELE DE cathétérisme intrathécal (lombaire et cisterna magna) pour l’administration de candidat médicament chez le primate non-humain. Ce modèle permettra de répondre aux exigences réglementaires dans le cadre de l’évaluation de la sécurité des produits pharmaceutiques utilisant des stratégies thérapeutiques innovantes du système nerveux centrale qui seront injectés par voie intrathécale chez l’homme.

MODIFICATION La validation du modèle de cathétérisme intrathécal chez le primate non-humain va permettre le développement d’études de toxicologie reglémentaires qui sont nécessaires pour démontrer la sécurité des produits pharmaceutiques en développement avant leur mise sur le marché ou les premiers essais cliniques (notamment pour le développement de thérapie innovante telle que la thérapie génique administrée par voie intrathécale chez l’homme). Le cathétérisme va permettre de réaliser des administrations et/ou prélèvements de LCR (liquide céphalo-rachidien) répétés avec un minimum d’impact sur les animaux (pas d’anesthésie car les animaux seront vigiles et la contention physique minimale). De plus, de part le nombre de prélèvements de LCR possible par animaux (maximum 6 prélèvements en 24h), le modèle de cathétérisme permettra de minimiser le nombre d’animaux par groupe nécessaire à l’évaluation de la sécurité du médicament et de son profil toxicocinétique. L’UTILISATION DU CATHETER PERMET DE REALISER PLUSIEURS ADMINISTRATIONS ET PRELEVEMENTS DE LIQUIDE CEPHALO‑RACHIDIEN (LCR) CHEZ UN MEME ANIMAL, AVEC UN IMPACT LIMITE SUR SON BIEN‑ETRE. LES PRELEVEMENTS SONT REALISES SUR DES ANIMAUX EVEILLES, SANS ANESTHESIE GENERALE ET AVEC UNE CONTENTION PHYSIQUE MINIMALE, CE QUI REDUIT LE STRESS ET LES CONTRAINTES ASSOCIEES AUX PROCEDURES REPETEES. GRACE AU NOMBRE ELEVE DE PRELEVEMENTS POSSIBLES CHEZ UN MEME ANIMAL SUR UNE COURTE PERIODE, CE MODELE PERMET DE LIMITER LE NOMBRE TOTAL D’ANIMAUX NECESSAIRES POUR LES ETUDES. CETTE APPROCHE S’INSCRIT DANS UNE DEMARCHE DE REDUCTION DU NOMBRE D’ANIMAUX UTILISES TOUT EN GARANTISSANT LA QUALITE SCIENTIFIQUE DES DONNEES, CONFORMEMENT AUX PRINCIPES DES 3R (REMPLACER, REDUIRE, RAFFINER). LE PROJET PERMETTRA EGALEMENT D’OPTIMISER LES TECHNIQUES CHIRURGICALES ET LES SOINS ASSOCIES A LA POSE DU CATHETER, AFIN DE RENDRE L’INTERVENTION MOINS INVASIVE ET DE DIMINUER LE RISQUE DE COMPLICATIONS, NOTAMMENT INFECTIEUSES. CES AMELIORATIONS CONTRIBUERONT DIRECTEMENT A RENFORCER LE BIEN‑ETRE DES ANIMAUX TOUT AU LONG DES ETUDES. ENFIN, LA DEFINITION D’UN NOMBRE MAXIMAL DE PRELEVEMENTS COMPATIBLE AVEC L’ABSENCE D’IMPACT CLINIQUE PERMETTRA DE METTRE EN PLACE DES ETUDES DE SECURITE ET DE PHARMACOLOGIE SUR PLUSIEURS JOURS, SANS ALTERATION DE L’ETAT GENERAL DES ANIMAUX. CES RECOMMANDATIONS FAVORISERONT LE DEVELOPPEMENT DE MEDICAMENTS PLUS SURS, TOUT EN GARANTISSANT UNE UTILISATION RESPONSABLE ET ETHIQUE DES ANIMAUX.

MODIFICATION Les animaux seront soumis à une chirurgie de mise en place d’un cathéter intrathécal sous anesthésie volatile (après intubation endotrachéale), avec surveillance anesthésique, fluidothérapie et analgésie périopératoires. La durée estimée de la chirurgie est 1H30 environ. Les administrations intrathécales et les prélèvements de LCR seront réalisés sur animal vigile en utilisant un siège à contention adapté, afin de maintenir de bonnes conditions d’asepsie de la peau en regard du port d’accès. La contention sur siège sera d’environ 15-20 min.La procédure chirurgicale et les administrations/prélèvements de LCR peuvent engendrer des atteintes neurocomportementales et de la douleur chez les animaux. Par conséquent, une analgésie préventive, des grilles d’évaluation et des points limites spécifiques seront mis en place afin d’anticiper toute douleur ou détresse chez les animaux. DES SERIES DE PRELEVEMENTS DE LCR SERONT REALISE SUR LES ANIMAUX SUIVANT EN RESPECTANT UN NOMBRE MAXIMAL DE 6 PRELEVEMENTS DE 0.4 ML (0.2 ML DE PRELEVEMENT UTILISE ET 0.2 ML DE VOLUME MORT) EN 24H ET DE 9 PRELEVEMENTS SUR 7 JOURS.

MODIFICATION La procédure chirurgicale et les administrations/prélèvements de LCR peuvent engendrer des SIGNES NEUROLOGIQUES (INCLUANT NOTAMMENT DES TREMBLEMENTS ET DES BAISSES D’ACTIVITE), DU STRESS LORS DE L’HEBERGEMENT INDIVIDUEL POST CHIRURGICAL (PENDANT 24H), UNE PERTE D’EQUILIBRE/DEFAUT DE VIGILANCE AU REVEIL D’ANESTHESIE, UNE BAISSE D’ACTIVITE LIE AU DEFICIT EVENTUEL EN LCR, UN DOULEUR/INFLAMMATION AU SITE CHIRURGICAL ENTRAINANT DEMANGEAISON ET DE LA DOULEUR CHEZ LES ANIMAUX. DE PLUS DES COMPLICATIONS INFECTIEUSES POST-OPERATOIRE PEUVENT EGALEMENT SURVENIR.

MODIFICATION Actuellement, il n’existe pas d’alternative non animal permettant d’évaluer la sécurité et la toxicité (notamment systémique et neurocomportementale) des futurs candidats médicaments dans le cadre du développement de thérapie innovante, tel que la thérapie génique. IL N’EXISTE PAS DE METHODE NON ANIMALE PERMETTANT DE REPRODUIRE L’ENSEMBLES DES CONDITIONS EXPERIMENTALES (HEBERGEMENT, COMPORTEMENT DE L’ANIMAL) ET DE VALIDER QUE LES CHANGEMENTS OPERES DANS LA TECHNIQUE CHIRURGICALE ET LES SOINS PERIOPERATOIRES SONT BIEN TOLERES ET N’ENTRAINENT PAS DE COMPLICATION INFECTIEUSE. Le macaque Cynomolgus est un modèle animal phylogénétiquement proche de l’Homme et avec de grande similitude permettant le développement de candidats-médicaments et/ou de formulations innovantes dans les études de toxicologie. L’utilisation de ce modèle permettra de répondre aux exigences réglementaires permettant de démontrer la sécurité des produits pharmaceutiques en développement avant leur mise sur le marché ou les premiers essais cliniques.

Le macaque cynomolgus est un modèle animal phylogénétiquement proche de l’Homme et présente une grande similitude avec l’Homme permettant le développement de candidats-médicaments et/ou de formulations innovantes dans les études de toxicologie. Or, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le domaine du système nerveux central (SNC) nécessite l’utilisation de voie d’administration spécifique tel que la voie intrathécale. De nombreuses nouvelles stratégies thérapeutiques actuelles du SNC nécessite une homologie phylogénétique ou transcriptomique importante avec l’Homme afin d’évaluer les propriétés pharmacodynamiques du produit mais également les potentiels effets toxiques. Par conséquent, l’utilisation de modèle alternatif non-rongeur (tel que porc et le chien) est inappropriée. La validation du modèle de cathétérisme intrathécale chez le primate non-humain est donc justifié car il permettra l’évaluation préclinique de nouvelle stratégie thérapeutique pour le SNC. Animaux jeunes adultes/adultes mis à disposition par l’établissement utilisateur et représentatifs du stade de développement des animaux utilisés dans des expérimentations ultérieures. Animaux jeunes adultes/adultes mis à disposition par l’établissement utilisateur et représentatifs du stade de développement des animaux utilisés dans des expérimentations ultérieures.