Étude des interactions entre cellules tumorales et microenvironnement dans un type de leucémie (cancer du sang) pour identifier des cibles thérapeutiques

La leucémie aiguë myéloïde est un cancer grave du sang qui se développe dans la moelle osseuse, où des cellules anormales appelées blastes se multiplient de manière anarchique, perturbant la production normale des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes. Dans ce contexte, les cellules leucémiques interagissent étroitement avec leur environnement, qui joue un rôle clé dans leur survie et leur résistance aux traitements, notamment en les protégeant des chimiothérapies. L’objectif de ce projet est d’identifier et de caractériser les interactions entre les cellules leucémiques et leur microenvironnement, afin de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. Ces travaux visent à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la progression de la maladie et la résistance aux traitements, dans le but ultime de développer des stratégies thérapeutiques plus efficaces permettant d’éliminer les cellules leucémiques tout en préservant les cellules saines.

À ce jour, les modèles disponibles en laboratoire ne reproduisent pas fidèlement les interactions entre les cellules leucémiques et leur microenvironnement dans la moelle osseuse humaine, limitant la compréhension des mécanismes de résistance aux traitements. Ce projet vise à mieux reproduire ces interactions afin d’identifier des vulnérabilités spécifiques de la leucémie aiguë myéloïde. L’objectif est de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer des stratégies de traitement innovantes, potentiellement combinées aux chimiothérapies existantes, capables d’agir à la fois sur les cellules leucémiques et sur leur environnement protecteur. L’enjeu est d’améliorer l’efficacité des traitements en s’attaquant aux mécanismes impliqués dans la résistance thérapeutique.

Une première étape consiste en une préparation préalable de l’organisme par une exposition courte et contrôlée à des rayonnements, réalisée en une seule fois (durée: 90s). Cette intervention est brève et les animaux retournent ensuite rapidement à leur cage sous surveillance. Des cellules leucémiques sont ensuite introduites dans l’organisme afin de permettre l’installation et le développement de la maladie (injection dans la veine de la queue; souris non anesthésiées, durée: 1 min). Au cours du suivi, des prélèvements de sang au niveau de la veine de la joue seront réalisés sur animaux non anesthésiés afin de contrôler l’évolution de la leucémie. Ces prélèvements sont rapides (quelques minutes) et effectués de manière limitée, généralement à raison d’environ une fois par semaine. Des prélèvements de moelle osseuse (au niveau du tibia) pourront également être réalisés environ une fois par mois afin de suivre plus précisément l’évolution de la maladie. Ces prélèvements sont effectués sous anesthésie générale et anti-douleur (durée: 3 min). Par ailleurs, des interventions réalisées sous anesthésie et traitement antibiotique (dans l’eau de boisson) seront effectuées sur une partie des animaux. Elles incluent des gestes chirurgicaux simples visant à implanter sous la peau (au niveau du dos) des structures en trois dimensions permettant de mimer l’environnement des cellules leucémiques lors de leur développement et multiplication. Ces procédures durent quelques minutes, avec une surveillance jusqu’au réveil. Ces souris seront ensuite traitées avec des traitements pharmacologiques contre la leucémie et/ou soumises à des régimes alimentaires spéciaux permettant d’empêcher l’expression de certains gènes au niveau de la tumeur. L’administration des traitements sera réalisée sur souris non anesthésiées soit dans la cavité abdominale (durée: 10s), soit dans la veine (durée: 1 min), soit par gavage (durée: 30s). Au total, chaque animal sera soumis à un nombre limité d’interventions (environ 4 à 6 au maximum) réparties sur la durée de l’étude, avec une surveillance régulière tout au long du protocole afin de garantir son bien-être.

Les animaux sont susceptibles de présenter des effets liés au développement de la maladie ainsi qu’aux procédures expérimentales. Au cours de la progression de la leucémie, certains signes généraux peuvent apparaître, tels qu’une diminution progressive de l’activité, une perte de poids, une modification de l’aspect du pelage, ainsi qu’une altération de l’état général. Une augmentation de la fatigue ou des difficultés respiratoires peuvent également être observées à des stades avancés de la maladie. Les procédures réalisées dans le cadre de l’étude (prélèvements biologiques, interventions sous anesthésie, manipulations) peuvent entraîner des effets transitoires tels qu’un inconfort local, une réaction au site d’intervention ou un stress lié à la manipulation. Des réactions locales temporaires peuvent également être observées au niveau des sites où des procédures spécifiques sont réalisées ainsi qu’une irritation/inflammation au niveau de la suture.

Tous les animaux seront euthanasiés et des études seront réalisés sur des organes prélevés en post-mortem pour compléter nos analyses.

Le modèle souris est à la base de la compréhension du développement du cancer chez l’homme. Du fait de la présence de nombreux gènes équivalents chez l’homme et la souris, ils intègrent les caractéristiques de la pathologie humaine Dans cette étude, nous utiliserons des souris âgées d’environ 6 à 8 semaines car les transplantations de cellules cancéreuses sont plus efficaces chez les jeunes adultes et permettent donc une meilleure prise de greffe.