Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 04/05/2022
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-311462)
30 macaques à longue queue vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Ils subissent une à deux chirurgies sous anesthésie, dont l’ablation des glandes parathyroïdes, puis reçoivent des candidats-médicaments avec prélèvements sanguins. Le croisement du champ structuré et de la narration indique que 25 sont tués à l’issue et 5, capables de réguler naturellement leurs hormones, sont réutilisés. Le porteur affirme qu’il n’existe pas de méthode de substitution car la régulation du calcium nécessite un « organisme entier » et que l’animal constitue un « passage obligatoire » avant l’humain.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’hypoparathyroïdie est caractérisée par une diminution de la production de l’hormone parathyroïdienne. Chez l’homme, elle est souvent causée par une maladie auto-immune ou des suites d’une chirurgie au niveau des glandes thyroïdes ou parathyroïdes. L’Hormone ParaThyroïdienne (ou PTH) participe avec la vitamine D au métabolisme et à la régulation du calcium de l’organisme. Les symptômes de l’hypoparathyroïdie sont dus à une baisse de la concentration du calcium dans le sang (ou hypocalcémie) et consistent en des fourmillements dans les mains ou autour de la bouche et des crampes musculaires. Le traitement comprend en première intention une supplémentation en calcium et en vitamine D. Ce traitement n’est pas satisfaisant sur tous les patients car il ne permet pas une régulation très fine de la calcémie au cours de la journée (pics d’hypercalcémie suivis de phases d’hypocalcémie). De plus ce traitement ne permet pas de diminuer le risque de complications à long terme de l’hypoparathyroïdie (complications rénales et osseuses principalement). Dans ce cas des traitements à base de parathormone recombinée sont nécessaires mais aucun traitement de ce type n’est approuvé à ce jour. L’objectif de ce projet est d’évaluer l’impact de candidat-médicament qui mimerait l’action endogène de la parathormone dans le traitement de l’hypoparathyroïdie sur le métabolisme osseux et rénal du calcium chez le primate non-humain atteint d’hypoparathyroïdie, modèle mis au point au préalable sur animal anesthésié.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les bénéfices attendus sont de démontrer les effets bénéfiques et /ou l’absence d’effets délétères de nouveaux médicaments pour traiter l’hypoparathyroïdie, une pathologie humaine touchant 40 personnes pour 100000 et pouvant avoir une application également en médecine vétérinaire. Pour l’animal, les bénéfices attendus sont une acquisition de connaissances sur l’espèce utilisée (primate non humain) par le développement d’outils de raffinement de plus en plus adaptés et le choix de l’espèce la plus prédictive en fonction de l’objectif scientifique attendu.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Dans ce projet, les animaux subiront une à 2 interventions chirurgicales sous anesthésie générale selon un protocole chirurgical et analgésique maitrisé accompagné d’un suivi post-opératoire adapté. Les différents candidats médicaments ou compléments alimentaires seront administrés par voie orale ou sous-cutanée et différents prélèvements sanguins seront réalisés. Après récupération, les animaux sont maintenus en groupes sociaux pour améliorer leur bien-être et la qualité des données recueillies.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les symptômes de l’hypoparathyroïdie sont connus et clairement identifiés, et consistent en des fourmillements dans les extrémités ou autour de la bouche et des crampes musculaires. Ces effets sont liés à une hypocalcémie et seront maitrisés par des apports quotidiens en calcium ou des traitements à base d’analogue de la parathormone endogène, partiellement ou totalement absente dans ce modèle. Les effets potentiellement indésirables du/des produits font l’objet d’échanges avec les inventeurs du nouveau candidat médicament pour adapter les outils d’observations des animaux afin d’anticiper au mieux de potentiels signes cliniques.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux nécessitant un traitement à vie après parathyroidectomie, ils ne pourront pas être maintenu en vie ni réutilisés dans une autre procédure. Ils seront donc sacrifiés en fin de procédure. Les animaux non hypoparathyroidiens suite à l’ablation des glandes parathyroides seront gardés en vie uniquement s’ils sont capables de réguler naturellement leur taux en hormones thyroidiennes et parathyroidiennes.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans le cadre du développement de nouveaux médicaments, ce projet est réalisé chez le primate non-humain car il n’existe pas de méthode de substitution (in vitro ou in silico) pour évaluer les effets d’une nouvelle molécule sur le métabolisme et la régulation du calcium dans l’organisme sur des sujets atteints d’hypoparathyroïdie, ou si elles existent, elles ne sont pas suffisantes pour répondre aux objectifs scientifiques du projet. En effet, l’objectif principal de ce projet est de mesurer les taux de calcium circulant dans le sang, et d’évaluer les mécanismes de régulation de ce dernier, ce qui n’est pas possible de mesurer sur des cellules ou organes isolés mais qui nécessite un organisme entier dont la physiologie est fonctionnelle. Or, avant toute administration à l’homme, l’animal constitue un passage obligatoire pour l’évaluation de l’efficacité, la toxicité et la pharmacocinétique d’un candidat médicament. A ce jour, le primate non humain est l’espèce non-rongeur qui est la plus adaptée à ce type de modèle d’étude.
2. Réduction
Un nombre minimal et suffisant d’animaux par groupe est utilisé afin d’analyser de façon rigoureuse et efficace les résultats des expériences et d’effectuer des analyses statistiques. Une étude pilote avec un nombre réduit d’animaux et réalisée de manière séquentielle permettra d’affiner le modèle et de réduire à terme le nombre total d’animaux dans le projet. Nombre d’animaux minimal et suffisant par groupe pour réaliser une analyse statistique : 4 par groupe. Des mesures réalisées avant la parathyroïdectomie permettront de recueillir des valeurs de base pour les différents taux d’hormones thyroidiennes et parathyroidiennes et pour les différents biomarqueurs sanguins et urinaires par animal. Chaque animal sera donc son propre contröle.
3. Raffinement
Dans ce projet, le raffinement sera obtenu par : • la mise au point de procédures rigoureuses, • un suivi quotidien de l’état de santé des animaux, • le recours à des procédures les moins invasives possibles, • Le suivi d’éventuels signes cliniques, • La détermination des points limites, • Le recours aux procédures d’euthanasie dès que nécessaire, • Un protocole analgésique adapté pour la chirurgie et la période post-opératoire et un suivi post-opératoire de l’état de santé des animaux avec des soins et un enrichissement adaptés afin de permettre une bonne récupération des animaux, • La réduction du volume sanguin prélevé grâce à l’amélioration de la sensibilité des méthodes d’analyse, • La familiarisation des animaux aux procédures de contention pour les différentes administrations et prélèvements.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le primate non humain a été démontré comme étant l’espèce animale non rongeur la plus pertinente pour le développement de traitement hormonal de l’hypoparathyroïdie. Des tests ont été réalisés chez le chien et il a été démontré que, à la différence de l’homme, la forte capacité d’excrétion calcique spécifique à cette espèce provoque une toxicité rénale et en particulier un risque de calcul urinaire. Animaux adultes. Ce projet n’a pas pour objectif d’étudier les effets du produit sur l’animal à d’autres stades de développement.