Photo-bio-modulation (PBM): Évaluation préclinique de sécurité, de performance et d’efficacité d’un nouveau dispositif médical permettant de traiter l’ischémie/reperfusion cardiaque en phase aiguë par PBM sur un modèle porcin.

L’infarctus du myocarde se définit comme la nécrose d’une partie du muscle cardiaque, lorsque cette zone n’est plus irriguée par les artères coronaires qui lui apportent l’oxygène véhiculé par le sang. La prise en charge de l’infarctus du myocarde consiste à rétablir le flux sanguin en débouchant l’artère le plus rapidement possible après le début des symptômes. Bien que cette reperfusion soit obligatoire pour la survie du patient, elle engendre par elle-même des répercussions que l’on associe aux problèmes d’ischémie/reperfusion qui peuvent induire des phénomènes de mort tissulaire jusqu’à plusieurs jours après la reperfusion. La thérapie par Photobiomodulation (PBM) se définit comme une irradiation lumineuse athermique et non ionisante aux longueurs d’ondes visible et proche infrarouge, notamment, pour stimuler la consommation d’oxygène en phase d’hypoxie ou stimuler la réponse cellulaire et tissulaire afin d’améliorer la cicatrisation des tissus et en réduire l’inflammation. Ainsi nous souhaitons démontrer l’efficacité de la thérapie par PBM in situ sur le tissu myocardique ischémique à réduire significativement la perte de la fonction myocardique après reperfusion. L’objectif de cette étude préclinique est d’évaluer la sécurité, la performance et l’efficacité d’un dispositif médical innovant permettant le traitement en phase aiguë de l’ischémie/reperfusion cardiaque par la PBM sur un modèle de porc de taille réduite sur lequel nous induirons une ischémie cardiaque suivie d’une reperfusion de la coronaire. De façon générale, le porc possède une physiologie coronaire et cardiaque très semblable à l’homme. Cette vascularisation est très intéressante pour les travaux sur les maladies coronariennes et fait du porc le modèle le plus pertinent à l’heure actuelle pour ce domaine particulier. La mise au point du modèle expérimental porcin d’ischémie-reperfusion en phase aiguë a été réalisée dans le cadre d’une étude ultérieure qui nous a permis de caractériser par IRM les dommages cardiaques consécutifs à une lésion d’ischémie-reperfusion. Pour ce projet, un total de 15 porcs seront utilisés. Les animaux seront profondément endormis sous anesthésie générale, avec une prise en charge de la douleur due à la chirurgie. A l’issue du protocole, l’animal, toujours placé sous anesthésie générale, sera euthanasié et du matériel biologique (sang, organes, tissus) seront prélevés pour analyse.

Ce projet nous permettra d’obtenir des preuves de concept d’efficacité de notre traitement par PBM dans un modèle d’ischémie-reperfusion cardiaque en phase aiguë. Nous voulons développer un produit qui permet d’irradier le cœur in situ pour permettre à la technologie de traitement par PBM de pallier significativement les effets de la reperfusion lors de la prise en charge de l’infarctus aigu du myocarde. Sur la base des résultats obtenus, nous pourrons soumettre une étude préclinique d’efficacité en phase chronique et dans les circonstances de non-risques potentiels (sécurité, performance et efficacité du dispositif médical), un essai pilote d’étude clinique sera proposé afin d’évaluer notre traitement par PBM chez des patients présentant une ischémie cardiaque. Cette nouvelle approche thérapeutique réduira significativement les lésions et la perte de la fonction cardiaque suite aux phénomènes délétères de la reperfusion suivant ischémie.

La procédure est sans réveil et sera réalisée sous anesthésie générale durant toute la procédure. Les animaux seront prémédiqués, intubés et anesthésiés (mélange halogéné + O2 + air) durant toute l’intervention. L’oxymétrie sera contrôlée par un capteur approprié qui vérifiera la saturation en oxygène. En début d’intervention, les porcs seront sous un mélange O2 (à 0,5 l/min) et air à (0,5 l/min) afin d’obtenir une FiO2 autour de 52%. Cette anesthésie permettra à l’animal d’être en anesthésie profonde et sans souffrance. – La procédure chirurgicale (sternotomie, ligature de l’IVA, mise en place du dispositif médical dans le ventricule gauche) sera réalisée sur tous les animaux, 1 seule fois, avec un suivi pendant 5h de la procédure, puis sacrifice (animal toujours placé sous AG) – Le suivi par imagerie IRM sera réalisé sur tous les animaux sous AG durant les 5 h de procédure – Prélèvements sanguins (via le cathéter veineux central) sur tous les animaux, 8 fois, durant les 5h de procédure. – Prélèvements des tissus et organes au sacrifice.

Cette procédure en phase aiguë est sans réveil. Tous les animaux seront placés sous anesthésie générale durant toute la procédure, avec une prise en charge de la douleur. Les effets indésirables attendus pourraient survenir lors de la phase d’ischémie cardiaque et lors de la phase de reperfusion : une trop forte instabilité hémodynamique pourrait entraîner des arythmies et des fibrillations ventriculaires. Des manœuvres de réanimation (massages cardiaques et défibrillation par électrochocs) ainsi qu’une médication appropriée (anti-arythmiques, adrénaline) sont prévues afin de minimiser les risques. Cependant, nous ne pouvons pas exclure un décès de l’animal qui sera prononcé après 50 minutes de réanimation non efficace.

A l’issue de la procédure, tous les animaux (toujours placés sous anesthésie générale) seront sacrifiés par injection veineuse de Doléthal® afin de prélever les tissus (veine jugulaire) et organes (cœur, poumons) qui seront observés macroscopiquement lors de l’explantation. Ces échantillons seront ultérieurement étudiés par analyse histologique afin de nous permettre d’observer d’éventuelles lésions tissulaires, de quantifier la zone à risque et d’évaluer ainsi la sécurité de notre dispositif médical implanté in vivo.

L’espèce animale choisie pour notre étude est le porc adulte de taille réduite (lignée FBM, âgés de 12-20 mois, 55-70kg) qui présente une taille adulte pertinente pour tester notre dispositif à taille réelle et une anatomie vasculaire suffisamment proche de l’homme pour en faire un modèle satisfaisant d’essai préclinique. Ces porcs de taille réduite permettent de travailler sur des porcs adultes représentatifs de l’âge où surviennent les pathologies d’intérêt chez l’homme. Souvent les autres groupes travaillent sur des porcs charcutiers pris à un âge très jeune pour avoir un poids manipulable mais leur réactivité tissulaire et en particulier vasculaire relève plus de la pédiatrie et n’est absolument pas prédictive de ce qui se passe chez l’homme adulte. …. Nous utiliserons des porcs adultes de taille réduite, d’âge supérieur à 1 an, de sexe mâle (castré) ou femelle, ayant un poids compris entre 55 et 70 kg. L’éleveur est le fournisseur exclusif de cette souche de porcs (lignée FBM). Nous avons des données expérimentales importantes sur ce type d’expérimentation, nous permettant de limiter le nombre d’animaux à utiliser dans de nouveaux protocoles sans réveil de l’animal. Les résultats obtenus sur les animaux de cet âge sont convaincants et suffisants dans nos études. Ce modèle animal nous permet : – De travailler sur des animaux représentatifs de l’âge où surviennent les pathologies chez l’homme. – D’utiliser notre dispositif médical en taille réelle. – De transposer les connaissances acquises vers une utilisation clinique humaine.