Mécanismes biologiques du codage prédictif dans le néocortex de la souris

Nous étudions les mécanismes neuronaux qui sous-tendent le comportement animal. Notre hypothèse est que les processus mentaux génèrent constamment des prédictions sur le monde extérieur. Cette hypothèse considère le cerveau comme une machine prédictive capable de bien plus qu’une simple analyse des informations sensorielles arrivant par les yeux, les oreilles, etc. Au contraire, l’expérience antérieure est utilisée pour construire des modèles internes du monde qui sont ensuite utilisés pour prédire les événements extérieurs. Si vous êtes assis dans votre jardin, si vous voyez le chat du voisin sauter la clôture, vous vous y attendez et l’activité cérébrale produite par cette scène est faible. En revanche, si un kangourou saute la clôture, cet événement n’est pas prévu par votre modèle interne de votre jardin, et l’activité cérébrale sera élevée pour traiter cette situation inattendue et potentiellement dangereuse. À l’inverse, si vous déménagez en Australie et que vous vivez dans l’arrière-pays, votre modèle interne sera rapidement mis à jour par les expériences que vous avez vécues en voyant un kangourou sauter la clôture et vous ne serez pas surpris la prochaine fois que cela se produira. Nous étudions les fondements biologiques de ce calcul, comment les modèles internes sont formés et comment ils régissent la perception et le comportement. Nous utilisons des souris pour nos recherches, car elles possèdent un riche répertoire comportemental et une architecture cérébrale similaire à celle des humains. En outre, nous disposons d’outils de recherche inégalés pour enregistrer et modifier l’activité cérébrale des souris. Nous étudions comment les cellules du cerveau se connectent les unes aux autres et comment elles communiquent afin de permettre un traitement prédictif. En outre, nous étudions les souris au cours d’un comportement naturaliste dans un environnement de réalité virtuelle, où nous pouvons contrôler ce qu’elles voient, de sorte que nous pouvons introduire des événements inattendus (comme le kangourou). En enregistrant et en modifiant l’activité cérébrale au cours de ces comportements, nous pouvons mieux comprendre quels calculs le cerveau des mammifères effectue et comment. Ce travail est essentiel pour comprendre les processus mentaux. Il est important de noter que la compréhension du fonctionnement d’un esprit sain nous permettra de mieux comprendre ce qui ne va pas dans les maladies psychiatriques, comme la dépression ou la psychose.

Bénéfices principaux: Ce programme de recherche vise à combiner des techniques expérimentales de pointe avec des approches nouvellement développées afin d’ajouter de nouvelles connaissances fondamentales à notre compréhension de la fonction cérébrale et des structures qui la soutiennent. Nous publierons ces données dans des revues de premier plan et diffuserons les résultats lors de conférences nationales et internationales. Nous nous engageons aussi activement à rendre nos données, notre code et nos développements techniques open source. Bénéfices secondaires: La nature invasive de nos approches expérimentales permet d’obtenir une quantité inégalée d’informations sur la structure et la fonction du cerveau, mais elle est limitée à l’étude d’organismes modèles. Cependant, la compréhension du cerveau des rongeurs conduira inévitablement à une meilleure compréhension du cerveau humain. Cette recherche de découverte fondamentale ne peut être réalisée sans l’utilisation d’animaux. La connaissance du cerveau sain est nécessaire à la réparation causale des dysfonctionnements dans les pathologies. Nos travaux apporteront de nouvelles connaissances sur les calculs cérébraux fondamentaux qui sont déréglés dans les maladies psychiatriques et, à long terme, de nouvelles pistes pour améliorer la santé humaine. Selon l’OMS, la santé mentale et les maladies neurologiques représentaient 13 % de la charge totale de morbidité dans le monde en 2004. Le coût de la maladie en 2010 était estimé à 2,5 billions de dollars US pour les maladies mentales (contre 0,3 billions de dollars US pour le cancer), et atteindra 6 billions de dollars US d’ici 2030 (The Global Economic Burden of Noncommunicable Diseases. Genève : Forum économique mondial 2011).

Les animaux subiront au maximum trois interventions chirurgicales d’une heure sous anesthésie gazeuse. Ces interventions comprennent des injections dans le cerveau et la mise en place d’une plaque de tête pour faciliter l’immobilisation des animaux pendant l’enregistrement. En outre, des électrodes d’enregistrement peuvent être implantées. Pendant et après l’opération, les souris recevront une injection d’anesthésique local dans le crâne, un analgésique et un anti-inflammatoire. Pour la procédure 1, quelques semaines après l’opération, des études ex vivo seront menées en utilisant des méthodes d’enregistrement et d’optogénétique de pointe. Pour les procédures 2 et 3, les animaux seront entraînés à la réalité virtuelle et des enregistrements électriques du cerveau seront effectués pour étudier le codage neuronal. Les souris peuvent ressentir une gêne légère et transitoire pendant quelques jours, le temps qu’elles s’habituent à la fixation de la tête. Les séances d’entraînement et d’enregistrement dureront de 1 à 3 heures et seront répétées de manière ponctuelle pendant 2 à 7 jours. L’enregistrement cérébral est indolore, car le cerveau ne possède pas de récepteurs de la douleur. Les stimuli (visuels et vestibulaires) sont indolores.

En général, toutes les procédures sont bien tolérées par l’animal et n’affectent pas le phénotype général de la souris. En ce qui concerne la chirurgie implantaire, les désagréments comprennent la douleur postopératoire, le risque potentiel d’infection et la perte de l’implant. Les souris auront besoin de quelques jours pour se remettre de la chirurgie. Le cerveau n’étant pas sensible, la douleur liée à la chirurgie sera due uniquement à des aspects périphériques. En ce qui concerne les expériences comportementales, les nuisances peuvent inclure le stress lié à l’isolement et le stress lié à la manipulation. Dans certains cas, la restriction d’eau sera utilisée pour motiver le comportement des animaux, ce qui peut entraîner une baisse de poids modérée.

Tous les animaux seront mis à mort sans cruauté à la fin des procédures. Les cerveaux seront prélevés pour des analyses anatomiques et physiologiques ultérieures afin d’obtenir le maximum de données sur chaque animal.

Les souris C57BL/6J sont choisies car leur système nerveux est largement similaire à celui de l’homme et qu’elles disposent d’une riche boîte à outils génétique pour les expériences. En outre, elles ont une bonne acuité visuelle, sont suffisamment petites pour être fixées sur la tête et constituent l’espèce de mammifère la plus simple pour réaliser ces expériences. Les objectifs de cette recherche sont de découvrir les mécanismes de la fonction cérébrale bien développée chez les animaux adultes. Pour certaines expériences (par exemple celles nécessitant un long temps d’expression des vecteurs viraux), nous utiliserons des animaux juvéniles (P18+). Pour la plupart des expériences, des animaux âgés de P35+ seront utilisés.