Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-19 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-033204)
15 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures classées en gravité sévère. Porteuses de mutations du gène TP53 qui prédisposent aux cancers, elles ne subissent pas d’intervention mais sont suivies puis tuées avant six mois pour analyse post-mortem de leurs organes, toute suspicion de tumeur entraînant une mise à mort anticipée. Le porteur étudie le syndrome de Li-Fraumeni et vise des biomarqueurs ou des cibles thérapeutiques transposables en clinique. Il affirme avoir d’abord travaillé sur des modèles cellulaires mais juge le modèle murin « irremplaçable » pour analyser plusieurs organes.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) est une maladie autosomale dominante de prédisposition aux cancers multiples dès le plus jeune âge, portée par des mutations germinales du gène tumeur suppresseur TP53. La prévalence des mutations de TP53 dans la population générale est estimée à 1/5000. Nos recherches utilisant des lignées de fibroblastes (non cancéreuses) de patients atteint de LFS, ont déterminé que les mutations de TP53 engendrent des défauts transcriptionnels et métaboliques, qui pourraient être à l’origine de la prédisposition aux cancers. Nous souhaitons maintenant aller plus loin et transposer nos résultats dans des contextes physiologiques, afin de cartographier les dérégulations transcriptionnelles et métaboliques qui ont lieu dans de nombreux organes murins, dont ceux qui sont susceptibles au développement de cancers.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet permettra, grâce aux modèles murins, de mieux caractériser les perturbations moléculaires qui prédisposent à l’apparition de cancers dans le syndrome de Li-Fraumeni. Les perspectives de ce travail sont de transposer nos découvertes en clinique pour une utilisation de type biomarqueur ou cible thérapeutique.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous ne prévoyons pas d’interventions sur nos animaux pour ce projet.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les lignées murines du LFS (R270H et R172H) présentent une médiane de survie de 16 mois, et peuvent développer différents cancers au cours de leur vie. L’âge auquel peuvent apparaître les cancers n’est pas bien documenté. Notre projet vise à étudier des souris de la colonie à un âge inférieur à 6 mois, afin de limiter au maximum l’apparition de cancers et des douleurs associées. Un suivi strict des souris sera mis en place (voir points limites) et toute suspicion de développement rapide de tumeurs entraînera l’euthanasie de l’animal. Une analyse rétrospective de ces 2 modèles murins sera menée afin de raffiner le modèle et d’étendre les connaissances concernant l’âge auquel les cancers se développent dans différents organes.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont sacrifiés à la fin de la procédure pour analyse post-mortem (récolte d’organe, histologie et analyses moléculaires).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
REMPLACEMENT : nous avons réalisé en amont les expériences sur des modèles cellulaires pour éviter d’utiliser l’animal, mais à ce stade de nos recherches nous ne pouvons pas nous en passer car aucun moyen ne nous permet de remplacer ce modèle murin pour analyser les différents organes et la physiologie des individus porteurs du LFS.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
REDUCTION : Nous avons réalisé un design d’élevage et d’expérimentation qui utilise juste le bon nombre de souris, et nous plafonnons le nombre d’animaux grâce à la multiplication des tests/analyses sur un seul animal.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
RAFFINEMENT : Nous tenons compte des meilleures conditions d’hébergement pour nos modèles murins et nous veillerons au bien-être animal de nos souris. Pour se faire, nous utilisons des points limites spécifiques et des critères d’arrêt de souffrance.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est un mammifère dont certaines caractéristiques biologiques peuvent être extrapolées à l’homme, notamment dans le cadre d’études visant à comprendre le développement de cancers, avant d’entreprendre des études cliniques chez l’humain. De plus, la majeure partie des études expérimentales sur l’étude du LFS utilisent les modèles murins, ce qui permettra une comparaison et confrontation des résultats obtenus avec la littérature. Les modèles d’études murins de LFS R270H et R172H sont admis par la communauté scientifique et sont disponibles chez Jax. Leur phénotype a été initialement décrit dans Mutant p53 Gain of Function in Two Mouse Models of Li-Fraumeni Syndrome (Olive et al, Cell, 2004). Ces modèles de souris ont une faible mortalité dans les 10 premiers mois de la vie, ainsi qu’une faible pénétrance de cancers. Le but de notre étude étant d’étudier les tissus sains, avant qu’ils ne développent de cancers, nous n’excéderons pas un âge de 6 mois pour l’étude de ces souris. Les animaux seront sacrifiés à 1 mois, 3 mois et 6 mois. En effet, nous souhaitons étudier différents organes sains, chez des animaux qui n’ont pas encore développés de tumeurs, afin de mesurer les effets délétères de la mutation germinale de TP53, qui pourraient prédisposer au développement de cancers au cours de la vie.