Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-10-23 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-724316)
16 250 souris et cobayes vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère. Ils reçoivent une injection unique d’un produit pharmaceutique, déjà commercialisé ou nouveau, par voie intraveineuse, intrapéritonéale, orale ou sous-cutanée, pour un test réglementaire dit de toxicité anormale. Le porteur affirme s’attendre à prouver l' »innocuité » du produit et écrit qu’aucune mortalité ni signe clinique n’est attendu, alors qu’il déclare 5 625 souris en gravité sévère. Sur le remplacement, il indique qu’il n’existe « pas d’équivalent in vitro » et que ce test devient obligatoire dès qu’il figure au dossier d’autorisation de mise sur le marché.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif de ce test est de détecter une éventuelle toxicité d’un produit pharmaceutique, après son administration aux animaux. Les produits administrés aux animaux sont des produits pharmaceutiques déjà sur le marché ou nouvellement produits. Nous recherchons par ce test une toxicité anormale, c’est-à-dire que nous nous attendons à prouver l’innocuité du produit. A noter que ce test est réalisé en respect des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Le bénéfice attendu de ce projet est de pouvoir mettre à disposition des médicaments à des patients. Le test de toxicité anormale sur rongeurs est décrit dans les Pharmacopées, et dans de nombreux dossiers d’AMM. Dans ce cadre, ce test est obligatoire réglementairement comme test libératoire de produits pharmaceutiques.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Administration par injection intraveineuse, sur souris uniquement : volume maximum 0,5 ml / souris, Administration par injection intrapéritonéale : volume maximum 1 ml / souris et 5 ml / cobaye, Administration par voie orale : volume maximum 1 ml / souris et 25 ml / cobaye, Administration sous-cutanée pour les cobayes : volume maximal 10 ml. La durée d’injection est d’une dizaine de secondes à 5 minutes selon la voie. Des injections uniques sont prévues dans les deux procédures de ce projet.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les tests sont réalisés sur des produits pharmaceutiques fabriqués selon les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). Ce test est à visée libératoire – c’est un test requis pour la mise à disposition de certains médicaments aux patients. La mortalité d’un animal ou l’apparition d’un signe clinique sur celui-ci n’est donc pas attendue sur ce type de test libératoire. Les principales nuisances pour l’animal sont : Douleur et stress liés à l’administration des produits pharmaceutiques (par injection IP, IV, SC ou gavage), Stress lié à la contention, Tous signes cliniques potentiels faisant suite à la toxicité anormale, L’euthanasie de l’animal utilisé en fin de protocole.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux sont euthanasiés par inhalation d’une concentration progressive de CO2 en fin de protocole ou en cas d’atteinte de points limites (sauf pour la procédure 1). La réutilisation des animaux pour un autre test de toxicité anormal n’est pas possible car cela pourrait interférer avec le résultat de ce second test.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Cet essai ne peut pas aujourd’hui être réalisé ex vivo pour plusieurs raisons : Il n’existe pas aujourd’hui d’équivalent in vitro au test de toxicité anormale. Il s’agit d’un test réglementaire, obligatoire à partir du moment où il est enregistré dans le dossier d’AMM du produit pharmaceutique.
2. Réduction
Le nombre d’animaux utilisé est le nombre minimal requis par les pharmacopées et les demandes réglementaires (e.g. dossiers d’Autorisation de Mise sur le Marché – AMM). Si l’intervalle de poids requis pour réaliser le test est faible, deux animaux supplémentaires peuvent être commandés. Ce cas peut se présenter par exemple en cas de retest selon la pharmacopée Russe ; il est demandé l’utilisation de 5 souris pesant entre 19 et 21 grammes le jour de l’injection. La marge de poids étant faible, 1 animal supplémentaire sera commandé.
3. Raffinement
Les animaux sont hébergés en groupes sociaux pendant toute la durée du protocole Les souris disposent d’un enrichissement de type enviro-dri, spécialement conçue pour améliorer l’activité de construction de nids afin de pouvoir se cacher. Les cobayes disposent d’un enrichissement de type tunnel afin de pouvoir se distraire et se cacher. Avant les injections intra-veineuses les souris sont positionnées dans une enceinte chauffante à 38°C pendant 10 minutes pour faciliter l’injection intra-veineuse. Une observation quotidienne est réalisée : elle consiste à vérifier l’état clinique des animaux, leur alimentation et leur boisson. En cas de point limite observé, l’animal est euthanasié (sauf pour la procédure 1).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Espèces décrites dans les Pharmacopées pour le test de toxicité anormale. Les critères de sélection des animaux sont décrits par les Pharmacopées, ou les dossiers d’AMM : – Entre 17g et 30g au début du protocole pour les souris – Entre 200g et 400g au début du protocole pour les cobayes