Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-10-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-509508)
Pesées jusqu’à cinquante-deux fois, colite déclenchée par une administration intrarectale sous anesthésie, puis gavage jusqu’à trois fois par jour pendant cinquante-deux jours: 8 750 souris et 1 750 rats vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à sévère, 3 150 d’entre eux en gravité sévère. S’y ajoutent une coloscopie hebdomadaire jusqu’à huit fois par animal avec prélèvement de micro-biopsies, des prises de sang rétro-orbitales et des mises à jeun de douze à vingt-quatre heures. Les modèles de colite provoquent perte de poids, diarrhées et présence de sang dans les fèces, une perte de poids supérieure à 20 % en 24 heures justifiant selon le porteur une mise à mort immédiate. Tous ces animaux sont tués à l’issue, le prélèvement de tissus et l’examen de leur système immunitaire servant à fixer les doses qui seront ensuite administrées à des patients en essai clinique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est d’évaluer l’efficacité thérapeutique de nouveaux traitements sur des modèles d’inflammation chronique de l’intestin chez le rongeur. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (ou MICI) regroupent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Toutes deux se caractérisent par une inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif, due à une dérégulation du système immunitaire intestinal. Cette inflammation incontrôlée est responsable de lésions tissulaires et de la chronicité de la maladie. Son origine semble résulter de la combinaison complexe de facteurs environnementaux, associés à une susceptibilité génétique du patient et à la réactivité particulière de son système immunitaire, et au microbiote. Les traitements actuels sont peu nombreux et sont dans 70% des cas inefficaces. Les cycles récurrents d’inflammation peuvent conduire à des complications : sténose, fistules, perforations entrainant une urgence chirurgicale. Les MICIs sont également associés à un risque accru de cancer colorectal. Les informations qui seront générées par le biais de ces études seront utilisées pour préparer les phases précliniques et cliniques du développement pharmaceutique de ces nouveaux traitements. Ces informations comprennent entre autres : • Dose minimale produisant un effet thérapeutique • Dose minimale pour lequel l’effet thérapeutique est le plus élevé. • Déterminant pharmacocinétique qui conduit à l’efficacité thérapeutique • Régime de doses pour les études toxicologiques exploratoires et règlementaires. • Régime de doses pour les essais cliniques chez le volontaire sain, puis chez le patient.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La colite ulcérative et la maladie de Crohn sont contrôlées à l’aide de médicaments immunosuppresseurs et antiinflammatoires (acide 5-aminosalicylique) qui atténuent l’inflammation intestinale. Ces traitements peuvent durer plusieurs mois, voire plusieurs années. Les traitements biologiques prescrits en deuxième intention sont très coûteux et peuvent engendrer une immunogénicité et une perte d’efficacité due à la production d’anticorps neutralisants par le patient. De nombreux patients sont également réfractaires à ces traitements. Les études qui constituent ce projet s’inscrivent dans le cadre du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes dont des thérapies cellulaires et des fécalothérapies. A court terme, elles permettront de confirmer l’efficacité de nouveaux candidats médicament dans les MICIs. A plus long terme, ces études constitueront la base pour un traitement applicable à l’homme en déterminant les doses efficaces qui pourraient être administrées chez les patients dans les essais cliniques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les gestes techniques concernent tous les animaux. – Pesées : Durée 30 secondes, sur animal vigile, jusqu’à une fois par jour soit jusqu’à 52 fois par animal. – Administration d’agent inducteur d’une inflammation intestinale, 3 possibilités : par voie intrarectale : 30 secondes sous anesthésie gazeuse, une fois par animal. Avec ou sans présensibilisation par voie cutanée : 15 secondes sur animal vigile, une fois par animal. par voie intraveineuse : 30 secondes sous anesthésie, une fois par animal. par voie intrapéritonéale : 10 secondes sur animal vigile. – Prélèvement de sang par voie retro-orbitale : 30 secondes, sous anesthésie générale , 1 fois par œil et par animal. Le prélèvement retro-orbital sera utilisé, seulement dans le cas où un volume plus large et un prélèvement rapide est nécessaire. Prélèvements de sang via la veine caudale : 30 secondes, sur animal vigile ou anesthésié. • Prélèvements de sang terminaux par ponction cardiaque ou veine abdominale : 30 secondes, sous anesthésie générale profonde. • Administrations des composés à potentiel thérapeutique: voie selon le composé : o Par voie orale à l’aide d’une sonde gastrique : 10 secondes sur animal vigile, jusqu’à 3 fois par jour, max 52 jours. o Par voie intrapéritonéale : 10 secondes sur animal vigile, une fois par jour, jusqu’à 7 jours, 7 fois max par animal. o Sous-cutanée : 10 secondes sur animal vigile, une fois par jour, 52 jours max. o Par voie intraveineuse retro-orbitale : 30 secondes, sous anesthésie générale, Une fois par œil et par animal. o Par voie intraveineuse via veine caudale : 30 secondes, sur animal vigile ou anesthésié, Une fois par semaine pendant 8 semaines. Pour certaines procédures seulement :•Coloscopie (proc.1): 15 minutes sur animal anesthésié, une fois par semaine soit jusqu’à 8 fois par animal. Prélèvement de 2 micro-biopsies 2 fois par animal max.• Test de perméabilité intestinale/administration de dextran par voie orale : 10 secondes sur animal vigile, une fois toute les 2 semaines soit 4 fois par animal; •Mise à jeun pour l’induction de l’inflammation intestinale (proc.2). Durée 12 à 24 heures, une fois par animal. •Mise à jeun pour le test de perméabilité intestinale (proc. 1). Durée 4 heures, une fois toutes les 2 semaines soit 4 fois par animal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces procédures induiront chez l’animal des nuisances modérées à sévères : pesée quotidienne (30s), injection de cellules (30s), administration de traitement par gavage ou injection (i.p., i.v., s.c.) (15 à 30s) pendant plusieurs jours ainsi qu’une préhension accompagnant ces administrations (1 min). De plus, les animaux seront également soumis à des prélèvements sanguins sous anesthésie générale qui peuvent générer également des nuisances (30 à 60s). Des microéchantillons de sang pourront également être prélevés sur animaux vigiles (30s). Une mise à jeun de 4h, pendant le cycle diurne, pourrait être réalisée pour une étude perméabilité intestinale (4h par étude). Une mise à jeun de 12 à 24 heures, pourrait être réalisée pour induire le modèle TNBS selon la procédure numéro 2. Les effets indésirables attendus des modèles de colite sont une perte de poids, des diarrhées, la présence de sang au niveau des fèces et/ou du rectum. Une piloérection, une réduction de la mobilité et une perte de poids > à 20% en 24h ou 30% depuis le jour 0 justifieraient une mise à mort immédiate.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux de la procédure seront mis à mort. L’évaluation de l’efficacité des composés à potentiel thérapeutique nécessite des analyses approfondies de différents tissus et du système immunitaire
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il existe des modèles ex-vivo d’organoïdes intestinaux permettant un premier criblage pour évaluer l’efficacité des composés permettant de limiter le recours à l’animal dans les premières phases de développement. Cependant, ce système dépourvu d’autres organes et de structures immunologiques clés (ganglions mésentérique, rate, système lymphatique, hépatique, rénale et circulatoire) ne peut pas à ce jour constituer un environnement fiable pour prédire la pharmacologie in vivo. Seul un modèle animal peut permettre d’étudier les interactions entre des entités à potentiel thérapeutique et ces différents systèmes biologiques très complexes impliquant entre autres la migration de cellules immunitaires vers l’intestin. Cependant, des tests in vitro et in silico qui permettent de prédire les profiles pharmacocinétiques et les interactions avec la cible moléculaire d’intérêt seront utilisés en amont des études de ce projet. Ceci permettra de limiter le recours à l’animal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les entités thérapeutiques auront préalablement été évaluées de manière extensive sur une batterie de tests in silico et in vitro. Ces tests permettent par exemple de prédire le profil pharmacocinétique d’un composé (ex : lipophilie, absorption, distribution, métabolisme), de déterminer les caractéristiques d’interaction du composé avec la cible d’intérêt (ex. un récepteur, un canal ionique, une enzyme). En outre, le profil pharmacocinétique chez le rongeur aura aussi été déterminé. De nombreux composés auront donc été éliminés du fait de leur faible performance sur ces tests. Ainsi, les tests sur animaux sont réduits au minimum nécessaire. Le nombre d’animaux prévu pour ce projet se base sur les données de la littérature et les données de mise en place des modèles, notamment des analyses de puissance statistique et des tests de détermination de la taille des groupes expérimentaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront hébergés dans des locaux conformes aux exigences règlementaires de la directive n°2010/63/UE. Ils seront hébergés en groupe dans des cages contenant de l’enrichissement afin favoriser un comportement naturel (nidification, instinct grégaire, recherche de nourriture…). Les animaux seront habitués à la manipulation avant le début des études en utilisant exclusivement des techniques non-aversives (ex : prélèvement de l’animal de sa cage avec l’aide d’un tunnel). Les procédures potentiellement douloureuses ou sources d’inconfort ou de stress se feront sous anesthésie générale. Les animaux feront l’objet d’une surveillance clinique a minima journalière sur la durée des procédures. Les locaux et systèmes d’hébergement suivront un programme de contrôle d’hygiène et sanitaire afin de prévenir tout biais. Les conditions d’ambiance seront contrôlées sur la durée des procédures. Un programme de soins adapté sera mis en œuvre pour l’ensemble des animaux affectés à ce projet, par ou sous l’autorité du vétérinaire. Un plan d’action incluant la communication sera établi et mis en place lors d’apparition d’évènements inattendus. Le nombre de manipulations sur l’animal sera réduit au strict nécessaire car le stress lié à la manipulation non seulement affecte le bien être mais peu aussi impacter la réponse inflammatoire et immunitaire. Des critères d’arrêt anticipé seront mis en place pour chaque procédure afin de réduire tout inconfort, stress, souffrance ou douleur inutile.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La grande majorité des modèles et des techniques utilisés dans le cadre de la recherche médicale et pharmaceutique ont été décrits chez les espèces rats et souris. De nombreuses données sur les modèles de MICIs chez le rongeur existent déjà dans la littérature et peuvent être utilisées pour l’avancement des projets. Adulte : Les données de la littérature indiquent que les rats (min. 5 semaines) et les souris (min. 7 semaines) adultes représentent des modèles fiables pour l’évaluation de l’efficacité de composés dans le domaine des MICIs car ils disposent d’un système immunitaire mature