Rôle des modulateurs de l’autophagie dans la progression tumorale dans un modèle murin.

L’autophagie est un processus naturel qui permet aux cellules de se débarrasser de leurs parties abîmées, comme les organites ou les protéines endommagées. En recyclant ces éléments, les cellules peuvent mieux s’adapter aux situations de stress. Ce mécanisme est important car il aide les cellules à se réparer et à se protéger. Des recherches récentes ont montré que l’autophagie joue un rôle crucial dans le soutien du système immunitaire pour combattre les tumeurs. Bien que nous ne comprenions pas encore complètement comment cela fonctionne, il semble que l’autophagie puisse influencer l’efficacité des traitements de l’immunothérapie contre le cancer. Par conséquent, explorer comment cibler ce processus dans le contexte des tumeurs pourrait améliorer l’efficacité de ces traitements. Certains régulateurs de l’autophagie, présents à l’intérieur des cellules, participent à des fonctions comme le métabolisme des graisses. Mais ils peuvent aussi agir à l’extérieur des cellules, étant libérés par divers organes tels que le foie, les graisses, le cœur, les reins et les muscles. Des études ont montré que bloquer ces régulateurs extracellulaires active l’autophagie dans plusieurs modèles de souris, notamment dans le foie et le cœur. Ce projet a pour but d’évaluer si la neutralisation de certains régulateurs de l’autophagie, qui circulent à l’extérieur des cellules, peut améliorer l’efficacité des traitements anticancéreux. Nous cherchons également à comprendre comment cette neutralisation influence les réponses immunitaires, notamment la capacité du système immunitaire à se souvenir et à réagir de manière plus efficace face aux cellules cancéreuses. Enfin, nous souhaitons explorer le rôle de ces régulateurs dans le syndrome de Li-Fraumeni (SLF), une maladie héréditaire rare qui augmente le risque de développer plusieurs types de cancers dès le plus jeune âge.

La recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer revêt une importance cruciale tant en France qu’à l’échelle mondiale. Tout d’abord, le cancer demeure l’une des principales causes de morbidité et de mortalité, constituant un défi majeur pour les systèmes de santé. Les données épidémiologiques montrent une augmentation de l’incidence de ces cancers, avec des variations significatives selon les régions et les populations, influencées par des facteurs génétiques, environnementaux et de mode de vie. L’immunothérapie, une approche anticancéreuse largement discutée au cours des quinze dernières années, produit des résultats remarquables chez les patients réceptifs. Cependant, entre 50 et 80 pour cent des individus ne manifestent pas de réponse positive à ces traitements. En somme, trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques est impératif pour répondre efficacement à ce défi de santé mondial et offrir de l’espoir à ceux qui luttent contre cette maladie dévastatrice. Cette étude permettra de déterminer si la neutralisation de la protéine impliquée dans l’autophagie pourrait être proposée comme une nouvelle stratégie thérapeutique anticancéreuse.

Les souris seront partiellement rasées au niveau du dos (quelques secondes). Les souris de ce projet recevront une injection de cellules afin de provoquer le développement d’une tumeur. Une partie des souris recevra une seconde injection pour tester le système immunitaire. Les injections seront réalisées pendant que les souris seront endormies avec un anesthésiant léger, afin de minimiser leur stress et leur inconfort. Les traitements anticancéreux seront ensuite administrés quotidiennement pendant une période maximale de 5 semaines, par des injections qui seront faites rapidement et sans provoquer de douleur ou de symptômes majeurs. La taille des tumeurs sera mesurée régulièrement, au moins deux fois par semaine, avec un instrument précis, sans perturber les souris plus d’une minute à chaque mesure. Pour suivre l’évolution des tumeurs, certaines d’entre elles seront surveillées par une méthode d’imagerie spéciale, deux fois par semaine. Ce suivi par imagerie ne durera pas plus de 10 minutes par animal. Dans certains cas, les souris recevront seulement deux injections de traitements, qui seront effectuées rapidement et ne provoqueront pas de symptômes gênants. Enfin, certaines injections seront réalisées dans une veine de la queue de l’animal, toujours sous anesthésie légère, pour garantir leur confort.

Certains animaux de ce projet recevront une injection de cellules tumorales, ce qui peut provoquer une légère douleur de courte durée au site d’injection. Aucun autre effet indésirable n’est attendu, à part ceux liés à la croissance de la tumeur elle-même. Les tumeurs en développement peuvent comprimer les tissus environnants, entraînant un certain inconfort. Selon le type de cellules injectées, les tumeurs peuvent également présenter des complications telles que des nécroses ou des ulcérations. Toutes les souris recevront des injections régulières au niveau de l’abdomen, ce qui peut entraîner un stress dû à la manipulation et une douleur passagère au point d’injection. Certaines souris subiront également des injections dans une veine de la queue. L’utilisation d’anesthésiant peut parfois réduire la capacité des animaux à réguler leur température corporelle et peut entraîner un risque pour leur fonction cardio-respiratoire.

Tous les animaux du projet seront euthanasiés afin de prélever les différents organes pour des analyses biochimiques, histologiques et métaboliques, car cela est nécessaire pour répondre à la question scientifique.

Le choix de la souris se justifie par des raisons d’ordres scientifiques, pratiques et éthiques : – Les laboratoires utilisent principalement des souris ce qui offre de nombreux avantages en termes d’élevage, d’animaleries, d’expertise en techniques d’expérimentation animale ainsi que le suivi microbiologique et vétérinaire des animaux. -La souris est l’animal de laboratoire le plus couramment utilisé. -La méthodologie envisagée est d’une mise en place relativement aisée sur ce type d’animal et nous avons acquis une pratique expérimentale sur cette espèce. Selon les procédures, les animaux seront utilisés à partir de 8 semaines afin de disposer d’un organisme avec un processus de développement terminé.