Sélection de composés pour le traitement de l’hyperactivité vésicale dans un modèle aigu d’irritation de la vessie induit par un agent chimique (l’acide acétique ou acide chlorhydrique) chez le rat.

L’hyperactivité vésicale (HV) touche 15% de la population et sa fréquence augmente avec l’âge. La compréhension de sa physiopathologie reste partielle, souvent explorée par le prisme des mécanismes de l’hyperactivité détrusorienne. Les traitements de première intention incluent les antimuscariniques, mais leur efficacité est limitée et leurs effets secondaires nuisent à l’observance. Cela souligne l’importance de développer des traitements alternatifs. Pour cela, des modèles précliniques d’hyperactivité vésicale ont été élaborés, notamment des modèles aigus utilisant une irritation chimique de la vessie. L’instillation d’acide acétique (AA) ou acide chlorhydrique (HCl) dilué est la méthode la plus couramment utilisée. Ce projet vise à sélectionner de nouveaux composés thérapeutiques en évaluant leur efficacité dans un modèle d’irritation vésicale induite par l’AA (ou HCl) chez le rat.

L’hyperactivité vésicale (HV) touche 15% de la population et sa fréquence augmente avec l’âge. Cependant, la compréhension de sa physiopathologie reste partielle, et l’arsenal thérapeutique disponible est resté relativement stable au cours de la dernière décennie, à l’exception de l’introduction de la nouvelle classe d’agonistes des adrénorécepteurs β3. De plus, nombre de ces traitements sont contraignants, provoquent des effets indésirables, et ont une efficacité variable. Il est donc crucial de concevoir de nouvelles molécules et de confirmer leur efficacité dans des modèles précliniques appropriés. Cela implique une recherche approfondie et une expérimentation rigoureuse pour garantir que ces nouvelles molécules sont non seulement efficaces, mais aussi sûres à l’utilisation. Les rats possèdent des similitudes anatomiques et physiologiques avec les humains, ce qui permet une étude précise des mécanismes sous-jacents de l’hyperactivité vésicale. L’irritation de la vessie par l’acide acétique reproduit des conditions pathologiques semblables à celles observées chez les humains, facilitant l’analyse des voies neuronales et des réponses inflammatoires. À long terme, une meilleure gestion de l’hyperactivité vésicale peut réduire les complications, telles que les infections urinaires récurrentes et les problèmes rénaux. Les avancées dans le traitement de cette condition peuvent significativement améliorer la qualité de vie des patients en réduisant les symptômes gênants et invalidants. Enfin, ces expériences permettront d’enrichir la base des connaissances scientifiques sur cette pathologie encore mal connue, et les découvertes faites grâce à ces modèles peuvent inspirer de nouvelles directions de recherche, stimulant ainsi l’innovation scientifique en général, et thérapeutique en particulier.

Les animaux seront traités par le composé à analyser ou ses contrôles, la fréquence et la durée du traitement dépendra du composé à tester (généralement moins de 6 mois). Tout type d’administration dure moins d’une minute sur un animal vigile, et moins de 30 min si l’administration nécessite une anesthésie. Une cystométrie peut être faite pour évaluer l’effet du composé administré, l’expérience dure 4 h au maximum, précédée de l’implantation d’un cathéter intravésical. Enfin, des prélèvements de sang, d’urines ou d’organes après sacrifice pourront être envisagés. Chaque prélèvement de sang durera moins de 3 minutes. Une collecte d’urine se fait en cage à métabolisme et en moins de 24h. A noter que tous les animaux n’auront pas forcément toutes ces interventions. En effet, les interventions seront limitées selon leur pertinence et selon les recommandations dans le cadre d’un partenariat avec une entreprise pharmaceutique.

Les nuisances ou effets indésirables attendus sur les animaux sont : – Stress et douleur potentiellement induit par l’administration du composé à tester, qui nécessitera une contention, ou bien l’implantation de pompe osmotique si le protocole le requiert. – Stress potentiellement dû à l’isolation pour les prélèvements d’urine en cage à métabolisme (moins de 24 heures) ou dû aux prélèvements sanguins.

Les animaux seront traités en aigu ou en chronique par les composés à évaluer. L’efficacité des nouveaux traitements sera évaluée par analyse de la diurèse sur moins de 24h, par cystométrie, et/ou par l’analyse des différents prélèvements de sang, d’organe ou d’urine. Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de l’étude. La mise à mort des animaux est réalisée par le personnel compétent, tutoré et habilité.

L’expérimentation animale est nécessaire pour l’étude d’une fonction physiologique complexe telle que l’hyperactivité vésicale. Les rongeurs sont ainsi le modèle le plus utilisé en recherche et limitant l’utilisation d’animaux tels que le chien. Le choix des protocoles est guidé par le souci d’utiliser un nombre minimum d’animaux, les moins sensibles du point de vue neurophysiologique et présentant le maximum de chances d’obtenir des résultats satisfaisants. Par ailleurs, les évaluations incluses dans le cadre de ce projet sont plus faciles à réaliser chez le rat, par rapport à la souris. Concernant l’analyse des données de miction spontanée, la vessie du rat a une capacité plus importante et permet de faciliter l’analyse de la mesure du volume uriné. Les animaux seront utilisés à l’âge adulte (à partir de 8 semaines). Ce choix est justifié par la littérature scientifique.