Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-03-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-733767)
Pour tester un anticorps couplé à une chimiothérapie censé tuer les cellules immunitaires régulatrices installées dans les tumeurs, 244 souris transgéniques vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, toutes tuées à l’issue. Une injection de cellules tumorales sous anesthésie locale ouvre le protocole, suivie d’une à quatre injections du produit selon les groupes. Le porteur indique que la tumeur peut provoquer une gêne modérée, douleur et perte d’appétit, en fin de procédure quand le traitement reste inefficace, et qu’une toxicité modérée du produit est possible. Les points limites annoncés sont qualifiés de précis et précoces, sans être détaillés.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Une immunothérapie est actuellement approuvée pour le traitement de nombreux cancers localisés et métastatiques. Cependant, de nombreux effets secondaires sont liés à ce traitement. Pour remédier à cela, l’administration intratumorale d’immunothérapies est apparue comme une solution potentielle, visant à atténuer les effets secondaires grâce à une exposition systémique réduite tout en augmentant l’efficacité. Certaines cellules jouent un rôle clé dans la prévention des maladies auto-immunes et inflammatoires. Cependant, leur accumulation dans les tumeurs supprime l’immunité anti-tumorale et ils ont donc un rôle délétère dans le traitement des cancers. L’objectif de notre projet est de démontrer qu’un ciblage thérapeutique ciblant et tuant spécifiquement ces cellules intratumorales permettrait de développer des réponses immunitaires anti-tumorales plus spécifiques contre le cancer et moins toxiques pour les tissus sains. Pour cibler ces cellules, nous avons développé une construction comprenant un anticorps (ciblant une protéine spécifiquement exprimé par les cellules immunitaires activées) relié à une molécule de chimiothérapie. Ce médicament pénètrera dans la cellule cible, relarguera la chimiothérapie dans la cellule et entraînera sa mort. Nous avons développé un tel médicament dans le but de cibler et de tuer les cellules d’intérêt. De plus, l’administration intra-tumorale de ce médicament permettrait de maximiser l’efficacité locale du traitement tout en minimisant sa toxicité systémique. L’objectif de ce projet est donc de montrer l’efficacité de notre médicament dans sa capacité à réduire la tumeur, de trouver la combinaison d’anticorps+molécule de chimiothérapie la plus efficce possible et de déterminer la dose minimale efficace dans un modèle murin transgénique humanisé.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
L’objectif de ce projet est de montrer l’efficacité d’un nouveau médicament contre le cancer. En conjuguant un médicament d’immunothérapie à une chimiothérapie, une amélioration du traitement est attendue tout en limitant les effets secondaires. Ce nouveau traitement via son mode d’administration et sa nature pourrait donc être plus efficace et moins toxique que les traitements conventionnels actuels. Par conséquent, les bénéfices attendus sont importants car ce nouveau traitement pourrait avoir un impact significatif sur la vie de nombreux patients. En effet, étant donné que ce nouveau médicament agit sur des cellules immunitaires potentiellement présentes dans tous les types de cancer, il pourrait être utilisé dans de nombreuses indications et changer la vie de nombreux malades.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Injection de cellules tumorales, 1 par souris, durée 30 secondes, sous anesthésie locale. Traitement sous anesthésie générale ou locale en fonction des traitements et 4 injections/souris ou 1injection/souris en fonction des groupes. L’injection dure moins de 1 min.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les injections de cellules tumorales et les traitements entraîneront un stress physique et transitoire (préhension) et une douleur et une contrainte légère et transitoire lors de l’injection du produit. Les injections se feront sous anesthésie locale ou générale en fonction du type d’injection. Les tumeurs peuvent entraîner une gène légère pour les souris recevant des traitements et une gêne modérée (douleur modérée, perte d’appétit potentielle) en fin de procédure si le traitement est inefficace. Une toxicité modérée du traitement pourrait être observée (fatigue accrue, douleurs).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
En fin de procédure, tous les animaux sont euthanasiés car ils seront tous porteurs de tumeurs et les organes seront utilisés pour faire des analyses sur tissus post-mortem.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les modèles cellulaires alternatifs ne permettent pas d’appréhender le comportement tumoral dans toute sa complexité notamment dans le cadre d’injection d’immunothérapies qui font intervenir le système immunitaire et qui nécessitent un organisme vivant entier. L’utilisation des modèles appliqués in vivo reste indispensable. Cependant, le choix de la chimiothérapie qui va composer l’ADC a été basé sur des études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires. Nous étudierons également la toxicité induite par l’ADC ce qui implique l’utilisation de modèles in vivo puisqu’il n’est pas possible d’évaluer la toxicité sur des modèles cellulaires in vitro.
2. Réduction
Afin de limiter le nombre d’animaux utilisés, d’après les données bibliographiques et nos connaissances sur ces types cellulaires, le taux de prise de ces lignées est estimé à 80%. Cette valeur pourra être affinée lors des premières étapes du projet, pour diminuer le nombre d’animaux utilisés. Compte tenu de la prise de greffe, des critères objectifs d’efficacité de traitement ont été définis. Concernant l’analyse des critères d’évaluation de l’efficacité anti-tumorale, une étude statistique préliminaire a permis d’établir le nombre d’animaux greffés.
3. Raffinement
Les souris sont greffées sous anesthésie générale. Les administrations intratumorales seront réalisées sous anesthésie générale et les injections intraveineuses sous anesthésie locale. Les animaux seront surveillés quotidiennement afin de détecter précocement le développement de la tumeur ou l’apparition de signes cliniques. Des points limites précis et précoces ont été définis et seront strictement respectés. Si des signes de douleur sont détectés, un analgésique adapté sera administré. Les animaux seront hébergés en groupe. Un enrichissement adapté sera présent dans toutes les cages. En cas de suspicion de mal-être, un enrichissement supplémentaire sera ajouté.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est le modèle le plus utilisé en oncologie. Leur système immunitaire a été très largement caractérisé. L’utilisation d’une souche transgénique pour la protéine d’intérêt permettra de tester notre candidat médicament (composé de l’anticorps humain) sur lequel nous avons déjà fait des études in vitro et de réutiliser ces données dans le cadre d’études in vivo. Les animaux seront utilisés à l’âge adulte correspondant à un développement optimal du système immunitaire.