Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-03-28 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-183658)
Nourries pendant trois à trente-deux semaines avec un régime destiné à leur faire développer une stéatohépatite, une fibrose du foie puis un cancer hépatique, 600 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue. La majorité, 504 d’entre elles, subit des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère, 80 un niveau léger et 16 un niveau modéré. Elles sont pesées deux fois par semaine et reçoivent des injections hebdomadaires d’un inhibiteur pendant quatre à huit semaines, pour vérifier si le blocage de certains ARN longs non-codants freine la fibrose du foie. Le porteur annonce l’induction d’une obésité prononcée, d’un syndrome métabolique et d’un hépatocarcinome, sans décrire à aucun moment ce que la croissance de cette tumeur fait subir aux souris.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie du foie associée à un dysfonctionnement métabolique a pour déclencheur une accumulation des lipides dans le foie et peut évoluer vers un état inflammatoire appelé stéatohépatite associé à un dysfonctionnement métabolique (MASH). La MASH conduit à une fibrose hépatique et, à terme, à la cirrhose qui représente un facteur de risque majeur dans le développement du cancer du foie. Les stratégies thérapeutiques pour limiter les lésions de fibrose associées à la MASH sont toujours limitées et reposent principalement sur des changements du mode de vie (alimentation équilibrée, activité physique). Ainsi, cibler la fibrose hépatique et appréhender les mécanismes moléculaires de la progression de la MASH sont des enjeux majeurs afin de développer des nouvelles options thérapeutiques efficaces. Dans une étude précédente, nous avons démontré que certaines molécules régulant l’expression des gènes sont impliquées dans la fibrose idiopathique pulmonaire et que le blocage de ces derniers non seulement prévient mais limite également la progression de la fibrose pulmonaire. Plus récemment, des résultats préliminaires similaires ont été obtenus dans différents modèles murins de fibrose hépatique. Ces données suggèrent donc que ces molécules sont des acteurs clé de la fibrose hépatique et que leur ciblage représenterait une approche thérapeutique pertinente pour limiter la progression de la MASH. Les objectifs de notre projet sont donc d’évaluer l’expression de ces molécules dans la progression de la MASH et d’évaluer leur potentiel thérapeutique dans la limitation de la progression de la MASH. Ces deux objectifs seront menés dans un modèle d’induction progressive de la MASH basé sur deux régimes alimentaires occidentaux (riches en graisse et en sucre) et considéré comme le plus représentatif de la pathologie humaine.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet vise à évaluer l’intérêt thérapeutique d’une molécule dans la progression de la MASH en traitant la fibrose hépatique, le potentiel anti-fibrotique ayant été démontré dans des modèles cellulaires et dans des modèles animaux au préalable (dans la fibrose pulmonaire et dans la fibrose hépatique). A terme, ce projet devrait permettre d’obtenir la preuve de concept de l’utilisation de ce type de molécules dans la prise en charge des patients atteints de MASH pour lesquels les options thérapeutiques restent à l’heure actuelle très limitées.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lot 1: 80 souris recevront une injection de l’inhibiteur de la molécule ou son contrôle (30 sec). Elles seront pesées 2 fois (1 min). Durée totale : 5 jours. Lot 2: 16 souris recevront 2 injections par semaine, pendant 4 semaines, de l’inhibiteur de la molécule ou son contrôle (30 sec). Elles seront également pesées 2 fois par semaine pendant 5 semaines (1 min). Durée totale = 5 semaines. Lot 3: A: 140 souris recevront le 1er régime alimentaire et seront pesées 2 fois par semaine pendant 14, 24, 28 ou 32 semaines (1 min). Durée totale = 32 semaines. B: 112 souris recevront le 2ème régime alimentaire et seront pesées 2 fois par semaine pendant 3, 8, 12, 15 ou 24 semaines (1 min). Durée totale = 24 semaines. Lot 4 : 42 souris recevront le 1er régime alimentaire et seront pesées 2 fois par semaine pendant 30 semaines (1 min). Après 25 semaines, les souris recevront une injection par semaine pendant 4 semaines de l’inhibiteur ou son contrôle (30 sec). Durée totale = 30 semaines. Lot 5 : A: 42 souris recevront le 2ème régime alimentaire et seront pesées 2 fois par semaine pendant 13 semaines (1 min). Après 8 semaines, les souris recevront une injection par semaine pendant 5 semaines de l’inhibiteur ou son contrôle (30 sec). Durée totale = 13 semaines. B: 168 souris recevront le 2ème régime alimentaire et seront pesées 2 fois par semaine pendant 21, 22, 23 ou 24 semaines (1 min). Après 8 semaines, les souris recevront une injection de l’inhibiteur ou son contrôle par semaine pendant 8 semaines (30 sec). Durée totale = 24 semaines. Certains gestes sont communs à plusieurs lots : – L’ensemble des animaux (600 souris) subira un prélèvement sanguin sous anesthésie gazeuse (2min30) avant leur mise à mort. – Lots 3+4+5 (462 souris): Le développement de tumeurs hépatiques sera contrôlé par imagerie sur les animaux sous anesthésie gazeuse (30 min). Une injection sera réalisée sous anesthésie gazeuse (1 min). – Lots 4+5 (252 souris): les souris recevront une injection de glucose (30 sec) et un prélèvement de sang au niveau de la queue sera réalisé à différents temps pour évaluer leur tolérance au glucose (30 sec). Le test est réalisé 2 (lot 4) ou 5 (lot 5) fois.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet implique l’induction d’une fibrose hépatique et d’un cancer du foie. Les souris développeront une obésité prononcée (augmentation du tissu adipeux) et montreront des caractéristiques du syndrome métabolique (augmentation de la glycémie à jeun et altération de la tolérance au glucose) ainsi que des marqueurs sanguins élevés traduisant des lésions hépatiques.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin de chaque procédure, les animaux seront mis à mort afin de prélever les organes (reins et foie) dans le but d’étudier l’expression des molécules impliquées dans la fibrose dans ces organes et d’évaluer l’effet de leur inhibition dans la limitation de la progression de la MASH.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des résultats antérieurs in vivo et in vitro obtenus au sein de notre laboratoire nous ont permis de : – démontrer l’implication de certaines molécules régulant l’expression des gènes dans la fibrose. – démontrer que leur inhibition prévient et améliore les lésions de fibrose pulmonaire et hépatique – pouvoir sélectionner deux candidats médicaments afin d’évaluer leur potentiel préventif et thérapeutique sur la progression de la MASH Cependant, les modèles cellulaires ne permettent pas de refléter de manière satisfaisante le développement des lésions de fibrose, ni de la MASH. En effet, le processus de fibrose est un processus dynamique qui met en jeu de nombreux types cellulaires. De plus, compte tenu des nombreux facteurs induisant de la MASH ainsi que des différentes cellules impliquées, son étude ne peut se concevoir que sur organisme entier et de ce fait nécessite de recourir à l’expérimentation animale. Par ailleurs, la biodisponibilité d’une molécule pharmacologique in vivo n’est pas la même qu’in vitro. Les études chez la souris sont donc une étape pré-clinique indispensable pour évaluer l’utilisation d’une molécule en thérapie.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nos études in vivo antérieures nous ont permis de réduire significativement le nombre de molécules d’intérêt à tester et, de ce fait, de réduire le nombre d’animaux nécessaires pour notre recherche. Nous avons utilisé des outils statistiques adaptés et à notre disposition afin d’évaluer au mieux le nombre minimal d’animaux nécessaires afin d’obtenir des résultats scientifiques robustes. De plus, les modèles utilisés dans ce projet sont complémentaires et utilisent des procédures déjà mises au point et couramment décrites. Les différentes procédures mises en œuvre pour ce projet ont été élaborées afin d’utiliser le moins d’animaux possible tout en permettant d’obtenir des résultats statistiquement satisfaisants. Pour la mise en œuvre de ce projet qui durera 5 ans, le nombre total d’animaux estimé est de 600 souris.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le personnel impliqué dans ce projet est qualifié sur le plan technique et formé en continu sur les pratiques en expérimentation animale. Afin de limiter au minimum toute souffrance, stress ou angoisse des animaux, ces derniers seront hébergés selon les recommandations établies à raison de maximum 5 animaux par cage dans un environnement enrichi avec des cotons de nidification et dans des conditions classiques de stabulation (température régulée, cycle jour/nuit). Avant toute manipulation, les animaux seront acclimatés de 7 à 10 jours dans leur salle d’hébergement. Les animaux seront manipulés individuellement avant la mise en place de l’expérimentation et dans une pièce séparée des autres animaux afin de réduire leurs stress et angoisse. Lors de l’expérimentation, les animaux seront anesthésiés de manière adaptée avant les procédures pouvant induire un stress ou une angoisse chez l’animal. Une surveillance régulière des animaux sera effectuée afin de déterminer toute douleur ou souffrance éventuelle et des points limites pertinents seront définis. Une grille d’évaluation de score sera établie de manière à pouvoir évaluer l’état de santé des animaux au cours des différentes procédures (dans lesquelles les grilles seront détaillées). Les principaux paramètres évalués seront les suivants : – Comportement, – Poids, alimentation, – Apparence, – Anémie, – Appareil digestif et urinaire Cette liste de critères permet d’alerter le personnel expérimenté sur l’état des animaux en les comparant notamment aux animaux contrôles et à l’état de leurs cages Lorsqu’un score de 6 est atteint et persiste pendant 24h ou que l’un des points limites (défini comme le niveau 3 de chaque critère observé) est atteint, les animaux seront mis à mort. Cette mise à mort sera réalisée à distance des autres animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle murin constitue un modèle de choix pour l’étude de la fibrose et la MASH, de par notamment les nombreuses similitudes avec la pathologie observée chez l’homme. Les souris seront utilisées au stade jeunes adultes (8 semaines). Cet âge est idéal car la souris n’est plus en croissance ce qui permet un suivi plus rigoureux des signes vitaux (poids, comportement, …). De plus, les souris, dans le cadre de l’expérimentation, développeront un hépatocarcinome après plusieurs mois sous régime de type occidental. Ainsi, elles ne seront pas trop âgées non plus, ce qui évitera le développement de tumeurs spontanées et un environnement inflammatoire trop favorable au développement tumoral qui ne seraient pas liés à notre modèle.