Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 03/04/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-274707)
Des injections répétées de streptozotocine provoquent chez treize macaques à longue queue des symptômes de maladie d’Alzheimer, après une ou deux chirurgies d’implantation sous anesthésie générale. Ces treize primates vont être utilisés dans des procédures d’un niveau de souffrance modéré et tués à l’issue, pour que soient analysés biochimiquement et anatomiquement les effets d’une illumination du crâne par casque infrarouge. Le porteur liste parmi les nuisances attendues douleurs postopératoires, perte de poids, œdème, hémiparésie éphémère, infection et hallucination temporaire, puis écrit n’attendre « pas de gêne ou de douleur induite par le protocole d’illumination ou l’induction des symptômes ». Il annonce neuf prélèvements de sang et de liquide céphalo-rachidien ainsi que « des tests comportementaux », sans préciser lesquels.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative, c’est-à-dire que la MA perturbe et endommage le bon fonctionnement des neurones jusqu’à entraîner la mort de ces cellules qui conduit à une perte progressive de la mémoire. Cette maladie touche de plus en plus de personnes et devient donc un problème de santé publique majeur au sein des pays développés. Dans les cerveaux des personnes atteintes de la MA, ils existent deux marqueurs neuro-pathologiques cérébrales, qui sont : les dépôts extracellulaires de petites protéines appelées amyloïde-β et les dépôts intracellulaires de protéines nommées Tau. Actuellement, il n’existe pas de traitement médicamenteux permettant de guérir de la maladie d’Alzheimer. Les traitements actuels ont une efficacité faible, inconstante et limitée dans le temps. Ils comportent un risque d’effets indésirables graves, augmentant avec la durée du traitement et n’enrayent pas la progression de la maladie. Une thérapeutique innovante par la lumière, la photobiomodulation, pourrait être une solution thérapeutique pour ralentir le développement de la maladie. Les effets de l’illumination proche infrarouge ont notamment été étudiés pour la maladie de Parkinson sur le plan préclinique (modèles primates et rongeurs), et ont donné des résultats très prometteurs de neuroprotection par la lumière. Ces résultats ont permis de démarrer un essai clinique en 2021 sur des patients parkinsoniens afin d’essayer de ralentir le développement de leur pathologie. Les mécanismes d’actions de la photobiomodulation semblent assez génériques (action sur un composé de la cellule, appelé mitochondrie), et pourrait être bénéfique pour d’autres maladies neurodégénératives telle que la maladie d’Alzheimer. Les régions cérébrales ciblées (cortex) étant plus en surface que pour la maladie de Parkinson (substance noire), la photobiomodulation sera administrée via un casque et les photons traverseront la boite crânienne pour atteindre le cortex. Notre projet nécessite l’utilisation de 13 primates non humains (PNH) et sera réalisé dans le plus strict respect de la règle des 3 R.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les résultats attendus de ce nouveau projet sont une évaluation sur un modèle de primate non humain présentant des symptômes de la maladie d’Alzheimer, du bénéfice possible grâce à un traitement par photobiomodulation pour ralentir le développement de la maladie.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis à : – une voir 2 procédures chirurgicales et des injections sous anesthésie générale- de la photobiomodulation extracranienne – 9 prélèvements sanguins et de liquide céphalo-rachidien – des tests comportementaux
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les nuisances subies par l’animal sont liées : -à la chirurgie d’implantation et aux suites post opératoire avec des risques de douleurs post opératoire, perte de poids, œdème, hémiparésie éphémère, infection. Une attention particulière sera apportée dans les premiers jours suivant l’intervention chirurgicale et sera maintenu durant quelques semaines. – aux injections répétées de streptozotocine avec des risques d’infection, œdème, inflammation, hallucination temporaire. Ces injections sont réalisées sous anesthésie générale et leur effet sur le comportement de l’animal sera suivi dans les heures et jours suivants. Afin de réduire le stress lié aux différents actes pratiqués, il y aura une phase de conditionnement positifs sur les actes post-opératoires afin d’assurer leur coopération sur notamment le retrait des points ou les soins de la plaie en vigile. En cas de détection de signe de douleur, de perte de poids ou de signes d’infection, une évaluation conjointe par les membres de l’équipe projet, le vétérinaire et les membres de la SBEA sera mise en œuvre de façon à décider du traitement à adapter ; une euthanasie précoce pourra être envisagée si nécessaire.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A la fin des procédures, les animaux subiront une mise à mort afin de pouvoir analyser biochimiquement et anatomiquement les modifications du développement de la pathologie exercée par la photobiomodulation.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Des études ont déjà été réalisées sur des modèles murins présentant des données très encourageantes et il est impossible de réaliser de telles expériences in vitro ou in silico. Le modèle primate non humain est maintenant indispensable avant de pouvoir passer à un essai clinique chez l’Homme. Une seule espèce de PNH sera utilisé pendant l’étude mais vu les difficultés d’approvisionnements, nous avons décidé de mettre deux espèces afin de voir quel PNH est le plus facilement disponible pour effectuer l’étude dans les temps.
2. Réduction
Le nombre d’animaux utilisé sera réduit au maximum tout en permettant une validité statistique des résultats. Si les tests préalables de mise en place sont probants, le nombre d’animaux prévus pour la phase de test sera réduit. Les animaux pilotes seront donc inclus dans l’étude des effets neuro-protecteurs et considérés comme contrôle.
3. Raffinement
Afin de limiter au maximum le stress infligé aux animaux, ils seront préalablement habitués aux manipulations. Ils bénéficieront également d’une surveillance quotidienne, d’une médication adéquate lors de la chirurgie (anesthésique, anti-douleur et anti-inflammatoire) et tout signe anormal fera l’objet d’un signalement au chef de projet et au vétérinaire, afin que les animaux bénéficient aussitôt de soins adaptés. Une euthanasie précoce pourra être décidée en concertation avec l’équipe de recherche, la Structure Chargée du Bien Etre Animal et le vétérinaire si besoin. Les conditions d’hébergement des animaux respecteront strictement toutes les normes relatives au bien- être animal en vigueur. De plus, un enrichissement du milieu de vie des animaux utilisés pour les procédures de ce projet sera utilisé. D’après la littérature, nous n’attendons pas de gêne ou de douleur induite par le protocole d’illumination ou l’induction des symptômes.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le modèle primate non-humain (PNH) est le modèle le plus proche de l’humain pour la pathologie étudiée. Les résultats obtenus permettront un transfert rapide à l’humain s’ils sont positifs. Ce projet nécessite de travailler avec des animaux adultes, voir âgés, afin que les résultats obtenus ne soient pas biaisés par d’éventuels processus développementaux non impliqués dans la pathologie et pour que nous soyons le plus en adéquation avec la temporalité de la Maladie d’Alzheimer présente chez l’Homme.