Exploration de l’activité des neurones chez un modèle murin (souris) de l’autisme

Les difficultés d’attention sont fréquentes dans divers troubles neurodéveloppementaux tels que l’autisme, les troubles du déficit de l’attention et certaines maladies génétiques caractérisées par un retard de développement. Ces problèmes posent un défi important à l’intégration sociale, éducative et professionnelle des personnes concernées. Pour mieux comprendre les raisons biologiques de ces difficultés, nous proposons d’analyser l’activité des cellules nerveuses dans une région du cerveau impliquée dans ces troubles. Nous utilisons un modèle génétiquement modifié représentant l’autisme, qui manifeste des problèmes d’attention dans des conditions expérimentales. Notre projet comprend des tests de comportement et l’imagerie, ainsi qu’un traitement pharmacologique pour mettre en évidence ces déficits.

L’autisme est une condition complexe pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement médicamenteux spécifique. En raison de la diversité des origines et des manifestations de cette condition, il est peu probable qu’une seule molécule puisse traiter tous les symptômes. Face à cette complexité, une approche consiste à comprendre les modifications dans les circuits cérébraux liés à des symptômes spécifiques. Notre étude se concentre sur les problèmes d’attention, qui touchent environ 40% des personnes autistes et sont étroitement liés à d’autres symptômes comme les problèmes sensoriels. En s’appuyant sur des recherches antérieures, nos propres données préliminaires et notre programme de recherche, nous cherchons à identifier les changements dans l’activité de certaines populations de cellules nerveuses. Ces modifications pourraient servir de biomarqueurs tant sur le plan physiologique que comportemental, permettant d’évaluer l’impact de nouveaux traitements médicamenteux pour les problèmes d’attention liés à l’autisme. Nous pensons que notre travail pourrait éventuellement contribuer à orienter des essais cliniques chez l’homme. En outre, les avancées techniques réalisées dans le cadre de ce projet bénéficieront à d’autres projets de recherche de notre laboratoire, nous permettant d’améliorer nos méthodes techniques et scientifiques pour nos futurs travaux. Dans une perspective plus large, les connaissances que nous espérons tirer de notre étude pourraient également enrichir notre compréhension d’autres troubles neurodéveloppementaux impliquant des problèmes d’attention.

Tous les animaux seront soumis à deux interventions chirurgicales sous anesthésie et analgésie : la première durera environ 45 à 90 minutes, et la deuxième durera de 90 à 120 minutes. En outre, ils subiront une intervention sous sédation (sans acte invasif) d’une durée d’environ 60 minutes pour la pose d’une prothèse sur la tête. Pour des raisons techniques liées à la présence d’une prothèse, il est nécessaire d’adapter les conditions d’hébergement. Les animaux seront hébergés individuellement pendant une période de 5 semaines, avec des périodes d’échange entre congénères. Les animaux seront progressivement habitués à accepter la pose d’un appareil d’imagerie sur leur tête au cours de séances d’entraînement, dont la durée augmentera progressivement de 2 à 30 minutes. Par la suite, les animaux effectueront une tâche comportementale légèrement désagréable d’environ 30 minutes en présence de l’appareil d’imagerie, qui sera positionné sur leur tête. Le lendemain, ils seront de nouveau exposés à la tâche comportementale, cette fois pendant environ 20 minutes. Certains animaux reçoivent un traitement pharmacologique d’un produit autorisé pour l’administration chez l’enfant (3 injections intra péritonéale ; durée : chacune 2s max).

Les animaux seront soumis à deux interventions chirurgicales sous anesthésie et analgésie : le risque d’inconfort, de douleur, d’infection et/ou de perte de poids est inhérent à ces procédures. Ils seront à nouveau endormis, exposant ainsi un risque d’hypothermie ou de problèmes respiratoires temporaires. Ils seront soumis à une tâche comportementale légèrement désagréable et stressante pour l’animal. Ils seront entraînés à porter un appareil d’imagerie sur leur tête, ce qui représente une contrainte pour la posture de l’animal. La pose d’une prothèse implique également une contrainte pour l’animal, ce qui nous obligera à adapter les conditions d’hébergement. Les injections sont légèrement desagréable. Le produit injecté peut avoir un effect neuropharmacologique.

Toutes les souris seront euthanasiées et leurs cerveaux seront prélevés pour des analyses post-hoc.

Choix de l’espèce : Les expériences proposées pour cette étude nécessitent des mesures comportementales et neurophysiologiques (impliquent des interventions invasives). Nous avons donc besoin d’un modèle animale complexe et intacte, adapté à la réalisation des tests cognitifs, possèdant la structure cérébrale ciblée par notre étude, pour lequel il existe déjà des tests comportementaux validés dans la littérature scientifique. De plus, il est essentiel que l’espèce soit susceptible d’accepter des modifications génétiques pour reproduire les conditions génétiques humaines. Idéalement, le modèle devrait être bien validé par des études antérieures en tant que représentation fiable et éprouvée pour l’étude de l’autisme. La souris répond à tous ces critères et offre la cohérence avec les recherches précédemment menées au sein de notre équipe. Les modèles animaux avec une sensibilité neurophysiologique moindre, tels que les invertébrés ou les poissons, ne sont pas appropriés pour notre projet, car les approches techniques que nous envisageons ne peuvent pas être appliquées à ces organismes. De plus, les tests comportementaux chez ces animaux sont souvent trop limités pour modéliser de manière adéquate des maladies complexes comme l’autisme. Stade de développement : 4 à 6 semaines au début des procédures (c.a.d. l’acte chirurgical) et 10 à 12 semaines (jeunes adultes) au moment du test comportemental. Justification : Ce stade de développement a été choisi pour être en cohérence avec les études antérieures effectuées au sein de notre équipe, utilisant le même modèle transgénique et la même tâche comportementale. En effet, cette étude s’inscrit dans la continuité de notre programme de recherche, et il est très important de maintenir les mêmes conditions expérimentales afin de garantir la reproductibilité et la fiabilité de nos expériences, tout en facilitant la comparabilité de nos données avec celles obtenues précédemment. L’âge de 10 à 12 semaines a été choisi car il correspond au moment de maturité des circuits neuronaux ciblés. Bien que la condition étudiée se manifeste à tous les stades de la vie, une intervention thérapeutique sera plus efficace si elle est effectuée de manière la plus précoce possible. C’est pour ces raisons que nous utilisons des jeunes adultes.