Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 02/10/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-212944)
Comprendre comment des zones profondes du cerveau commandent le mouvement et la décision : six macaques rhésus sont utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, sur cinq ans. Chacun subit jusqu’à six chirurgies de six heures pour poser des implants crâniens, jusqu’à dix séances d’IRM de quatre heures sous anesthésie, et des sessions quotidiennes allant jusqu’à cinq heures pendant lesquelles de fines électrodes sont insérées dans son cerveau. Le porteur maintient les animaux sous contrôle alimentaire pour « maximiser » leur motivation, et décrit cet accès restreint à la nourriture comme un « levier motivationnel ». Deux macaques seront tués pour analyse du cerveau, les quatre autres passant à un projet suivant ou, si leur état le permet, placés en sanctuaire.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Ce projet cherche à mieux comprendre comment certaines zones profondes de notre cerveau nous permettent de contrôler nos mouvements et de prendre des décisions. Pour comprendre leur rôle exact, nous réaliserons des enregistrements et des stimulations au niveau du cerveau chez le singe macaque, dont le cerveau est très proche du nôtre. L’objectif sera de corréler ces enregistrements et stimulations avec le comportement de l’animal afin de comprendre le lien de cause à effet entre l’activité des neurones des zones étudiées et les actions. Mieux comprendre le fonctionnement normal de ces circuits est une étape essentielle avant de pouvoir comprendre ce qui ne va pas dans certaines maladies neurologiques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet apportera surtout des connaissances nouvelles et fondamentales sur le fonctionnement normal de notre cerveau. À court terme il pourrait permettre d’avoir une image beaucoup plus précise du rôle exact joué par une zone spécifique du cerveau dans le contrôle de nos actions et décisions. Il pourrait ainsi être possible de dire comment ces zones spécifiques contribuent à préparer, choisir, démarrer ou exécuter un mouvement. Obtenir ces informations détaillées chez le singe est très important car son cerveau ressemble beaucoup au nôtre et pourrait donc fournir des données cruciales pour l’identification des dysfonctionnements observés dans certaines pathologiques neurologiques. En effet, à plus long terme ce projet contribuera à obtenir une meilleure compréhension de la manière dont ces circuits fonctionnent normalement, ceci constituera la première étape indispensable pour ensuite comprendre pourquoi ils dysfonctionnent dans certaines maladies du cerveau qui affectent les mouvements ou les décisions (comme la maladie de Parkinson, les troubles obsessionnels compulsifs, les addictions…). Ces connaissances fondamentales pourraient, un jour, aider à développer de nouvelles pistes pour des traitements ou à améliorer les thérapies existantes comme la stimulation cérébrale profonde.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les singes seront d’abord entraînés à réaliser des exercices d’interactions avec l’écran. Ces apprentissages peuvent prendre plusieurs mois et seront réalisés à raison de 1 à 5h par session, 5 sessions par semaine sur toute la durée du projet. L’animal est en contrôle alimentaire pendant la durée de ces sessions pour maximiser sa motivation et le nombre d’essai réalisé Une fois entrainés les animaux auront 2 chirurgies sous anesthésie générale et analgésie adaptée pour mettre en place deux implants sur leur tête (6 heures maximum) avec 3 semaines de récupération minimum entre chaque chirurgie. Ces interventions pourront être renouvelées en cas de perte des implants et avec l’accord du vétérinaire (6 chirurgies au total maximum). Avant et après les chirurgies, ils auront une imagerie par résonance magnétique sous anesthésie générale, ces imageries seront répétées après les premiers enregistrements neurophysiologiques et chaque année pour vérifier l’intégrité des tissus et implants (4heures maximum par imagerie, 10 imageries maximum). Après la première chirurgie, pendant plusieurs mois, lors de sessions quotidiennes de quelques heures (5 jours par semaine maximum, 5h maximum par session), de fines électrodes seront insérées temporairement au niveau du cerveau pour mesurer l’activité des neurones pendant que l’animal vigile réalise les exercices. L’animal sera aussi sous contrôle alimentaire pour augmenter sa motivation. Son dispositif d’enregistrement sera nettoyé avant et après chaque séance (animal vigile, acte indolore, 15 minutes environ). Une dernière intervention sous anesthésie générale et analgésie adaptée sera faite pour injecter un composé au niveau du cerveau nous permettant de modifier génétiquement certaines cellules nerveuses spécifiques (durée 6h maximum). Après cette chirurgie et un temps d’attente entre un et deux mois, des sessions similaires à l’enregistrement de l’activité des neurones auront lieu, mais cette fois une fibre optique sera insérée pour envoyer de la lumière dans le cerveau et activer ou inhiber les cellules nerveuses modifiées. Une partie des animaux seront ensuite euthanasiés par une méthode réglementaire afin de réaliser des prélèvements et analyses post-mortem d’intérêt. Les autres animaux seront gardés en vie pour une utilisation continue ou pour être replacés dans un centre d’accueil.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’entraînement aux tâches comportementales et le maintien de la tête au cours de ces tâches génèrera un stress et un inconfort pour l’animal pendant une durée propre à chaque animal (généralement inférieur à une semaine). L’accès contrôlé à la nourriture pourra créer une légère faim, un risque de perte ou de prise de poids et un stress pour l’animal. Les opérations chirurgicales comportent un risque de douleurs et d’inconfort post-opératoire. Les implants crâniens génèreront un inconfort, seront associés à un risque d’infection et un risque de perte suite à un rejet du matériel. L’injection dans le cerveau peut causer une petite inflammation locale. Les anesthésies générales nécessaires pour les chirurgies et les imageries génèreront un stress pour l’animal à l’induction et seront associées à des risques d’hypothermie, de sécheresse oculaire et de difficultés cardiorespiratoires. La stimulation par la fibre optique peut causer un échauffement local extrêmement léger et modifier temporairement le comportement de l’animal (c’est le but de l’étude), ces effets sont temporaires et limités à la durée de la stimulation, mais pourraient éventuellement être associés à un stress ou léger inconfort pour l’animal.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Sur les 6 macaques, 2 seront euthanasiés à la fin du projet pour pouvoir analyser précisément leur cerveau afin de répondre à nos objectifs scientifiques. Pour les 4 autres animaux, soit nous les mettrons en utilisation continue dans un futur projet, soit nous chercherons activement à les replacer dans des structures d’accueil spécialisées (sanctuaires ou centres agréés) pour leur retraite, à condition que leur état de santé et leur comportement le permettent (après évaluation vétérinaire). Notre objectif étant de ne pas euthanasier les animaux quand ce n’est pas indispensable pour les vérifications scientifiques finales.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Pour comprendre comment des circuits précis du cerveau contrôlent nos actions et décisions, et pour tester si l’activité de ces circuits est bien la cause des comportements observés, il faut étudier le cerveau en fonctionnement dans un organisme entier. Les méthodes alternatives (cellules en culture, ordinateurs) ne peuvent pas reproduire cette complexité. L’enregistrement direct de l’activité des neurones (électrophysiologie) et leur manipulation ciblée (optogénétique) pendant que l’animal réalise une tâche nécessitent un animal vivant. Le singe est choisi car son cerveau est le plus similaire à celui de l’homme parmi les animaux de laboratoire, rendant les résultats plus pertinents. Les techniques d’imagerie chez l’homme ne sont pas assez précises pour répondre à nos questions. L’utilisation de singes est donc indispensable ici.
2. Réduction
Nous utiliserons un maximum de 6 singes sur 5 ans. Ce nombre est le minimum nécessaire pour étudier les deux zones cérébrales d’intérêt avec 3 animaux pour chaque zone, ce qui permet des analyses statistiques fiables. Chaque animal participera à toutes les étapes, ce qui maximise les informations obtenues par animal et réduit le nombre total nécessaire. Seuls 2 animaux sur 6 seront euthanasiés pour des analyses post-mortem nécessaires pour répondre à nos objectifs scientifiques, les 4 autres étant destinés à l’utilisation continue ou au replacement. Nous partagerons les tissus des animaux euthanasiés afin de participer à réduire de manière plus globale le nombre de macaques utilisés à des fins scientifique. Si nous obtenons des résultats clairs plus tôt, nous arrêterons le projet avec moins d’animaux.
3. Raffinement
Les animaux auront une période d’acclimatation de 2 semaines avant d’entrer en procédure. Ils auront ensuite un entrainement progressif adapté au rythme de chaque animal et réalisé par renforcement positif. Ainsi, l’animal recevra une récompense (nourriture) à chaque comportement attendu durant l’entrainement, pour renforcer la fréquence de ce comportement. Un écran tactile sera fourni en cage pour débuter l’entrainement de manière volontaire avant qu’ils ne soient amenés dans le box de travail. Afin d’obtenir un levier motivationnel pour les tâches plus complexes nous mettrons en place un contrôle de la distribution des aliments, nous suivrons de manière rigoureuse et quotidienne l’équivalent énergétique fourni à l’animal pour nous assurer de couvrir ses besoins journaliers. L’animal sera également pesé chaque jour d’entrainement pour suivre sa courbe de poids et détecter toute variation liée au contrôle. Une diversification de l’apport alimentaire sera mise en place pour fournir des aliments pauvres en calories permettant d’augmenter le temps de disponibilité de nourriture sans influer significativement sur l’apport énergétique fourni à l’animal. Les chirurgies seront optimisées (neuro-navigation, équipe experte et matériel de qualité) et réalisées sous anesthésie générale avec une analgésie adaptée et un suivi post-opératoire de plusieurs jours. Un suivi quotidien rigoureux (comportement et état général) sera assuré tout au long du projet par du personnel qualifié et le vétérinaire. En cas d’anomalie observée un avis vétérinaire sera demandé pour assurer une prise en charge adaptée de l’animal. Des points limites précis et précoces sont définis et seront appliqués pour éviter toute souffrance. En amont de l’implantation du matériel sur le crâne de l’animal, nous réaliserons une IRM pour localiser précisément les sites d’implantation et d’injection, nous permettant d’optimiser l’implantation et les enregistrements ou stimulations qui seront ensuite réalisés. Les enregistrements de l’activité du cerveau et les stimulations lumineuses seront réalisés via l’implant mis en place et ne nécessiteront donc pas de chirurgie supplémentaire pour l’animal et pourront être réalisés en état vigile (actes non douloureux) grâce à l’entrainement des animaux. Pour la stimulation lumineuse nous utiliserons des paramètres rigoureusement contrôlés pour minimiser l’échauffement tissulaire et surveillerons attentivement les effets comportementaux induits.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Nous utilisons des singes macaques rhésus (ou éventuellement cynomolgus en l’absence de rhésus disponible) car leur cerveau, notamment les zones cérébrales qui contrôlent les mouvements et les décisions, est très similaire à celui de l’homme. Cette ressemblance est cruciale pour que nos découvertes sur le fonctionnement de ces circuits soient utiles pour comprendre le cerveau humain. Ces singes peuvent apprendre les tâches complexes nécessaires et les techniques d’enregistrement et de stimulation cérébrales nécessaires dans ce projet sont bien maîtrisées chez eux. Nous utilisons des animaux adultes (3 à 16 ans). À cet âge, ils apprennent bien les tâches, s’adaptent bien à la vie en groupe (important pour leur bien-être), et cela permet d’étudier leur cerveau avant les effets du vieillissement. Cela facilite aussi leur replacement éventuel en fin de projet.