Caractérisation des altérations comportementales et neuronales chez un modèle génétique murin d’encéphalopathie épileptique humaine.

Ce projet étudie des souris porteuses d’une mutation génétique dans une composante des cellules du cerveau, essentiel pour transmettre les signaux électriques. Chez certaines personnes, une mutation dans ce gène provoque une maladie du cerveau. Les enfants touchés présentent souvent des crises d’épilepsie ainsi que des difficultés d’apprentissage et de concentration. Les souris étudiées portent la même mutation que ces enfants. Elles permettent donc de mieux comprendre la maladie. Elles montrent déjà certains signes similaires : crises d’épilepsie, hyperactivité, gestes répétés et un niveau de stress plus faible que les souris normales. Les chercheurs veulent maintenant vérifier si ces souris reproduisent bien l’ensemble des symptômes observés chez les patients. Pour cela, ils réaliseront cinq types d’expériences : • D’abord, ils confirmeront quelles souris portent la mutation (génotypage). • Ensuite, chaque souris participera à une seule des quatre autres expériences, qui serviront à : 1. Mieux comprendre comment et quand apparaissent les crises d’épilepsie. 2. Analyser le comportement des souris. 3. Observer ce qui se passe dans le cerveau, au niveau des cellules et de l’activité électrique, pendant les crises. Grâce à ces travaux, les chercheurs espèrent mieux comprendre cette maladie et, à terme, contribuer au développement de nouveaux traitements pour les enfants concernés.

Cette étude cherche à mieux comprendre pourquoi certaines maladies du cerveau provoquent de l’épilepsie. Ces maladies sont liées à des dysfonctionnements des certaines molécules présentes dans les cellules du cerveau, qui permettent de transmettre les signaux électriques. Les souris étudiées portent une mutation dans l’un de ces molécules, semblable à celle observée chez certaines personnes malades. En les observant, les chercheurs veulent comprendre comment cette mutation modifie le fonctionnement du cerveau. Ces connaissances pourraient, à terme, aider à développer de nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement pour ces maladies, qui restent aujourd’hui sans solution. Une partie des données recueillies servira aussi à créer des modèles informatiques. Ces modèles, comparables à des « cerveaux virtuels », permettent de simuler les effets d’une mutation. À long terme, ce type d’outil pourrait réduire l’utilisation d’animaux dans la recherche, car certaines expériences pourraient être reproduites directement sur ordinateur.

1. Prélèvement pour identifier les souris Un petit morceau (2mm) de queue sera retiré (durée environ 10 secondes). 2. Tests de comportement Les souris réaliseront un test par jour pendant 10jours, d’une durée de 5 à 30 minutes. Les procédures prévues sont : • Exploration d’une arène éclairée. • Enterrement de billes. • Parcours dans un labyrinthe en Y. • Test de reconnaissance d’objets. • Parcours dans un labyrinthe en croix surélevé. • Test d’interaction sociale à trois chambres. 3. Chirurgie pour poser des électrodes Certaines souris subiront une intervention de 40 à 90 minutes pour l’implantation de très fines électrodes dans le cerveau. Elles seront ensuite hébergées séparément pendant 40 jours. 4. Enregistrements cérébraux L’activité électrique du cerveau sera enregistrée chaque jour pendant 60 jours. Avant chaque enregistrement, la souris sera connectée à l’appareil par une manipulation de 30 à 60 secondes. Elles seront hébergées séparément pendant 60 jours.

Les souris utilisées présentent des problèmes de santé : elles ont des crises d’épilepsie et un comportement différent de celui des autres souris. Pour certaines procédures, une opération chirurgicale d’implantation d’électrodes sera réalisée. Après l’opération, les souris peuvent ressentir une légère douleur pendant quelques jours et montrer des signes de stress. Elles seront hébergées séparément, mais resteront dans un environnement où elles pourront voir, entendre ou sentir les autres souris, sans être totalement isolées. Les test de comportement peuvent causer un stress léger lié à la manipulation et la nouveauté.

Tous les animaux seront mis à mort à la fin des procédures afin de prélever les cerveaux et réaliser des analyses.

Même si la maladie est pédiatrique, on utilise des souris adultes car il est nécessaire qu’elles aient atteint un stade de développement stable pour réaliser certaines procédures en toute sécurité, comme les évaluations comportementales ou l’implantation d’électrodes. Chez des souris trop jeunes, ces interventions seraient moins fiables et pourraient présenter davantage de risques. On choisit les souris comme espèce parce qu’elles partagent de nombreux gènes et fonctions cérébrales avec l’humain, et qu’elles sont bien adaptées à des études en laboratoire. Leur taille, leur reproduction rapide et la possibilité de contrôler leur environnement en font un modèle pratique et fiable pour étudier les mécanismes de la maladie. Par ailleurs, à l’âge adulte, les effets de la mutation sont déjà clairement exprimés. On peut ainsi observer la maladie de manière stable et obtenir des données plus robustes et comparables.